恶性肿瘤类器官：肿瘤微环境的组成与功能调控

肿瘤与免疫微环境之间的博弈是维持机体免疫平衡的关键，两者是此消彼长的关系。肿瘤通过释放趋化因子等实现对免疫抑制性细胞的定向招募，塑造出有利于自身生存的微环境。骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells， MDSCs)、调节性T细胞(regulatorycells，Tregs)、M2型肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、N2型肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophil，TANs)等免疫抑制性细胞能表达免疫抑制性受体或分泌免疫抑制性细胞因子，大大削弱了免疫效应细胞的抗肿瘤活性，使肿瘤逃避免疫系统的监视和攻击。由免疫抑制性细胞分泌的炎性因子或趋化因子还能帮助肿瘤细胞获得干性特征，导致免疫应答受损。作为免疫抑制性细胞的对立面，免疫效应细胞则通过识别和清除肿瘤细胞达到遏制肿瘤过度增殖并向外扩散的目的。

参与抗肿瘤免疫应答的免疫效应细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infltrating lymphocyte，TIL)、自然杀伤细胞(natural killercels，NKs)、树突状细胞(dendritic cells，DCs)、MI型TAMs、N1型TANs等。其通过分泌促炎细胞因子或细胞毒效应分子有效抑制肿瘤细胞的增殖，侵袭和远处转移。免疫微环境中免疫细胞种类的差异形成了3种不同的免疫类型，即免疫炎症型，免疫排斥型和免疫荒漠型，最终导致肿瘤产生不同的免疫响应，深入解析这些免疫类型有助于为肿瘤患者设计更为有效的个性化免疫治疗策略。此外，代谢微环境对免疫细胞的命运也起到决定性作用，诱导其产生免疫应答或免疫耐受。不同的免疫细胞有不同的代谢偏好，这种代谢灵活性使免疫细胞能够克服TME中缺氧，营养不足等不利条件，更好地发挥抑癌或促癌功能。

图2 肿瘤免疫细胞之间的相互作用。^[2]

目前，解析肿瘤微环境的技术手段层出不穷。肿瘤整体表达谱，单细胞测序和空间转录组学等技术的联合应用有助于全方位探究TME的复杂网络信号，揭示TME的形成和演化过程。TME亚型分析可以预测肿瘤对免疫疗法的响应程度，进一步通过人为调控TME促使"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而增强肿瘤的治疗敏感性，提升临床疗效^[3]。