摘要
关键词
肾病综合征是比较常见的肾脏系统的疾病，表现为大量蛋白尿，低白蛋白血症，水肿，高脂血症，若治疗不理想可导致终末期肾病。使用类固醇及细胞毒性药物治疗是现阶段比较常规的治疗手段，但复发及治疗无反应的情况也时有发生，且副作用大，所以需要寻求一种有效的，不良反应小的药物来维持肾病综合征患者的长期治疗。目前大量研究表明促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）用于肾病综合征疗效确切，不良反应小，对于激素依赖和频复发的患者，ACTH 可以有效缓解蛋白尿，保护肾脏功能，延缓肾脏疾病的进展 [1-3]，同时可用于激素减量及减停 [41]。
图片来源：站酷海洛
一、ACTH 的组成及作用
ACTH 是黑皮质素药物的一种，目前主要分为天然和人工合成两类。天然的 ACTH 目前有两种，一种是美国的凝胶制剂，另一种是中国的粉针剂，是由猪腺垂体提取的一种含有 39 个氨基酸的直线型多肽，N 端的 24 位氨基酸高度保守，具有黑皮质素受体（melanocortin receptor，MCR）的结合位点，是维持肾上腺皮质活性所必需的；第 25-39 氨基酸具有稳定 ACTH 和促胰岛素分泌作用，它与人的 ACTH 仅有 1 个氨基酸残基的差异 [4]。合成的 ACTH 在欧洲国家应用，是含有 1-24 个氨基酸的多肽，可肌注或静脉滴注，不能皮下注射，因两者存在药代动力学和药效学上的差异，故合成的 ACTH 疗效逊于天然 ACTH[5]。
ACTH 能促进肾上腺皮质的合成与分泌，可刺激肾上腺皮质增生及内源性糖皮质激素分泌。ACTH 可被蛋白分解酶破坏，故不能口服。肌内注射 4 小时后达高峰，8-12 小时作用消失。静脉注射时于数分钟内开始产生作用。除了肾病综合征，ACTH 还可用于治疗神经系统疾病（如多发性硬化，婴儿痉挛症），结缔组织疾病（如风湿热，风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，银屑病等），皮肤疾病（如皮肌炎，剥脱性皮炎）以及胃肠道疾病（如局部肠炎和溃疡性结肠炎），并作为辅助治疗提高化疗耐受性 [2, 4]。
二、ACTH 在肾病综合征中的作用机制
MCRs 是典型的 G 蛋白偶联受体，黑皮质素可以激活涉及 MCRs 的两个主要信号转导通路：cAMP 信号通路和磷脂酰肌醇信号通路 [6]，这两条通路将引发许多其他下游信号级联，这些信号级联负责各种细胞效应，可保护肾脏和缓解蛋白尿。目前主要有以下几种作用机制：
ACTH 的促肾上腺皮质激素效应
既往认为 ACTH 与肾上腺黑皮质素受体 2(melanocortin receptor 2，MC2R) 亲和力高，活化的 MC2R 可促进肾上腺皮质激素的分泌和肾上腺皮质的生长，故其治疗肾病综合征的机制与其促肾上腺皮质激素的效应相关 [7]。在肾病综合征的发病机制中，自身免疫异常是发病的原因之一，病理多表现为免疫复合物沉积，引发炎症反应、炎症细胞浸润及细胞增殖等。ACTH 通过干扰淋巴细胞发挥免疫作用、抑制免疫细胞增殖、破坏致敏淋巴细胞、阻止补体发挥免疫作用、减弱炎症反应程度、保护足细胞等来控制患者肾脏功能损害的进展 [9]。
研究显示，对于糖皮质激素治疗不理想的患者应用 ACTH 仍有一定的效果，其依据主要有以下两点：
（1）研究发现接受 ACTH 治疗的患者血浆皮质醇浓度远远低于接受糖皮质激素治疗的患者，理论上暴露在如此低剂量的皮质醇中疗效应该会下降，但对于某些膜性肾病（membranous nephropathy，MN）[10, 11] 或者局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）患者来说，ACTH 治疗组预后却比单独应用糖皮质激素更好 [12-14]；
（2）对于激素依赖或激素抵抗的肾病综合征患者，应用 ACTH 仍可促进蛋白尿的缓解 [13, 15]。这更进一步提示，ACTH 对肾脏保护作用除了以往被认识到的促肾上腺合成糖皮质激素外，还有其他的作用机制。
ACTH 对足细胞的保护作用
ACTH 是黑皮质素的一种，黑皮质素系统包括了一整套激素、神经肽和免疫信号通路系统，在黑色素生成、炎症反应、免疫调节、糖皮质激素分泌、血流动力学、尿钠排泄、能量代谢稳态、性功能和外分泌等生理过程中发挥着不可或缺的重要作用 [16]。黑皮质素包括 5 个受体，除 MC2R 主要分布在肾上腺外，其余的四种受体广泛分布在皮肤，肾脏，大脑，外分泌腺，还有多种炎症细胞如单核细胞和淋巴细胞中。ACTH 可有效刺激这五种 MCRs[17]。
Lindskog[18] 团队首次证明了 MC1R mRNA 在正常人类足细胞，系膜细胞，肾小球内皮细胞，肾小管上皮细胞中表达。他们的研究还表明，MC1R 蛋白在肾小球中特别是在足细胞中的表达，是通过与 synaptopodin 的共域化而实现的。此外，该团队对被动 Heymann 肾炎（passive heymann nephritis，PHN）MN 模型的老鼠，应用合成 ACTH、α-MSH 以及 MC1R 激动剂 MS05，结果证实可有效减少蛋白尿，缓解低白蛋白血症及高血压，同时改善足细胞超微结构，降低氧化应激。在随后的研究中，Lindskog [19] 等人证实了 MS05 可以减少 PHN 的蛋白尿，改善足细胞形态。由于 MS05 是目前认为对 MC1R 选择性最高的激动剂，因此认为 MC1R 介导了黑皮质素的抗蛋白尿和肾脏保护作用。他们认为 ACTH 可通过与 MC1R 作用来保护足细胞。该证据表明，有 MCR 触发的 cAMP 信号通路，尤其是 MC1R 与丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（通路相互作用，后者是传递生存/抗凋亡信号的关键物质 [20]。足细胞表达 MCRs，因此 MCR 受体激动剂 ACTH 可能通过 MCR-cAMP 信号通路与 MAPK-ERK 通路之间的作用来保护足细胞 [21]。
但 Qiao[22] 团队的研究提出了不一样的结论，该团队回顾性观察了 4 例 MC1R 失功能的激素抵抗的原发性肾小球病患者应用 ACTH 的疗效。结果显示，ACTH 对于该 4 例患者仍有抗蛋白尿的作用。这说明虽然 ACTH 可以通过激活 MC2R 促进皮质醇合成而发挥激素依赖的抗蛋白尿作用，但是由于这 4 例患者前期治疗中表现出的激素抵抗特性，推测 ACTH 应该通过非激素依赖的抗蛋白尿效应而发挥治疗作用。Qiao 团队进一步建立了 MC1R 缺失的小鼠 LPS 模型（足细胞受损早期模型）和 ADR 模型（经典 FSGS 改变模型），给予 ACTH 类似物 NDP-MSH 干预，与 Lindskog 等观点不同，该研究结果显示，NDP-MSH 干预可有效改善 MC1R 缺失小鼠模型的足细胞形态，降低蛋白尿和保护肾脏。该研究认为 ACTH 除通过 MC1R 发挥其非激素依赖的抗蛋白尿作用 [22]，还有其他机制可以保护肾脏。
此外 ACTH 可调节细胞骨架，Johannes Elvin[19] 团队的研究显示足细胞中 MC1R 的上调可降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，导致 p190RhoGAP 去磷酸化，进而降低 p190RhoGAP 在足细胞中的活性，促进 RhoA-GTP 的形成，增加 RhoA 活性，加强应力纤维重构，MC1R 受体激动剂可以修复嘌呤霉素导致的应力纤维排列紊乱，改善细胞凋亡。MCRs 激活的 G 蛋白信号通路，与细胞快速反应密切相关，包括细胞骨架重排和细胞形态的改善 [23]。通过 cAMP-PKA 信号通路，MC1R 的激活可控制多种细胞骨架的调节（包括 Rac，Cdc42 和 Rho），迅速改变变形足及丝状足的构造，增加细胞的分枝和树突形成，这种作用可能保护足细胞免受各种免疫或非免疫介导的损伤，避免引起细胞骨架结构紊乱 [8]，与 FSGS 动物模型中 ACTH 治疗后出现细胞足突消退和足细胞形态变化改善的结果相一致 [18]。
ACTH 抗炎及免疫调节作用
黑皮质素是一种神经免疫肽，在循环血细胞（包括单核细胞，T 淋巴细胞，B 淋巴细胞，NK 细胞和抗原递呈细胞）中有很强的免疫调节活性。同时除了 MC2R 外，其他 4 种 MCRs 的激活都具有抗炎作用，所以在包括肾脏在内的大多数器官系统的实质细胞中，黑皮质素也具有显著的抑制炎症作用 [24]。
2006 年 Ponticelli C 团队 [25] 针对 iMN 的一项随机队列研究，将病理诊断 iMN 的患者分为甲强龙组+细胞毒性药物组（苯丁酸氮芥或者环磷酰胺）与 ACTH 组，比较发现两组都能明显降低蛋白尿且没有统计学差异。2012 年 Bomback A. S. 等 [13] 的一项前瞻性研究中，纳入了 5 例初始应用过 2 种以上免疫抑制剂治疗无效的 iMN 患者，给予 ACTH 每周 2 次 80IU 皮下注射 6 个月后，2 例患者获得了部分缓解。在 ACTH 治疗 4 个月后，3 例患者免疫学缓解即血清抗磷脂酶 A2 受体 (Phospholipase A2 Receptor，PLA2 R) 抗体转阴。Beck L.H. 等 [26] 的研究也发现 ACTH 凝胶治疗 6 个月后 12 例 iMN 患者抗 PLA2R 降低，5 例患者抗 PLA2R 消失。提示 ACTH 凝胶可能在一定程度上能抑制自身抗体的产生，但这种反应的持续时间和程度有待进一步研究。2014 年 Hladunewich M.A. 等 [27] 在国外的凝胶制剂治疗 iMN 的初步研究中发现 15 例抗 PLA2R 抗体阳性的患者中，3 例患者的抗体完全清除，另外 4 例患者在完成 ACTH 治疗后抗体减少，在未检测到抗 PLA2R 抗体的 5 例患者中，1 例完全缓解，3 例部分缓解，1 例蛋白尿明显改善。
这种抗炎及免疫调节作用由多种 MCRs 来调节（包括 MC1R，MC3R 和 MC5R），通过抑制 NF-κB 的激活来实现。NF-κB 是一种转录因子，控制免疫及炎症反应中涉及的许多促炎介质的表达，如趋化因子、细胞因子、粘附分子等。研究表明微小病变型肾病（minimal change disease，MCD）复发的患者中外周血单核细胞胞核中 NF-κB 结合增加，伴随 I-κB 蛋白表达及 mRNA 的减少。有证据显示 MCR 激活 cAMP 信号通路在抑制 NF-κB 方面有一定的作用 [28]。当 cAMP 被 MCR 激活后，产生大量 PKA，PKA 是糖原合酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）磷酸化后活性抑制的重要基质。GSK3β 是一种重要的信号传感器，可以控制 NF-κB RelA/P65 的磷酸化及 NF-κB 依赖的促炎分子的选择性转录。因此通过 MCR-cAMP-PKA 信号通路来抑制 GSK3β 的激活，将有选择性灭活炎症反应中细胞因子的表达和 Th1 介导的免疫反应 [29]。
除此之外，PKA 活化和 GSK3β 的抑制可能增加 cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）活性。CREB 是一种转录因子，可控制抗炎细胞因子的表达，如对免疫耐受至关重要的 IL-10[30]。CREB 的激活直接影响调节 T 细胞谱系，因此有利于免疫耐受。α-MSH 是一个具有 13 肽结构的天然的黑皮质素，剪切自 ACTH(1-13)，是非选择性的 MC1R、MC3R、MC4R 和 MC5R 的激动剂。用 α-MSH 干预致敏 T 细胞可诱导致敏 CD4+ T 辅助细胞的耐受及无应答。此外，α-MSH 已证明在人类中有免疫抑制作用，可能部分通过单核细胞中的 MC1R 和淋巴细胞中的 MC1R，MC3R 来实现 [31]。故推测黑皮质素 ACTH 治疗免疫介导的肾小球疾病（如 iMN）和足细胞病变（如 MCD 和 FSGS）可能是系统免疫调节的结果。该系统免疫调节可以：
1.恢复 T 淋巴细胞亚群之间的免疫平衡；
2.减少自身抗体的产生；
3.减少具有肾小球渗透活性的致病淋巴细胞因子的释放[17]。
ACTH 在脂质代谢中的作用
高脂血症是肾病综合征重要的特点之一，有研究表明，肾病综合征患者中血胆固醇，甘油三酯及载脂蛋白 A 升高，而高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）浓度的变化在不同的研究中有所不同，高脂血症可增加患者中动脉粥样硬化的风险，可能导致肾损伤，蛋白尿增加，又进一步影响肾病的预后，因此纠正血脂异常可预防心血管疾病，延缓肾功能损害的进展。
图片来源：站酷海洛
ACTH 已被反复证实可降低血脂水平。Maria Skoog[32] 小组研究了 8 例健康志愿者在应用 ACTH 和糖皮质激素 (倍他米松)4 天后，结果 ACTH 组空腹血浆低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein-cholesterin，LDL-C) 和 ApoB 水平下降，但倍他米松组没有下降。此外，ACTH 组血浆 ApoB-48 对脂肪的摄入显著降低，但餐后血浆甘油三酯和棕榈酸视黄酸酯的升高未受影响，这表明 ACTH 可诱导分泌更少但更大的乳糜微粒。倍他米松对餐后反应的影响相似，但不太明显。提示 ACTH 的降脂作用涉及抑制 ApoB 的产生 [33]。
已知清道夫受体 BI（scavenger receptor-BI，SR-BI）介导肝和类固醇生成组织中 HDL-C 的选择性摄取 [34]。Wang N [35] 发现 SR-BI 基因在小鼠肝脏的特异性过度表达降低了血浆 HDL-C、apoA-I 和 apoA-II 水平。表明 SR-BI 参与了载脂蛋白的代谢。但 Ning Xu 等 [36] 的研究表明肝细胞或肾上腺中的 SR-BI 不参与体内观察到的 ACTH 降低胆固醇的作用。他们发现细胞培养基中加入 ACTH 后，apoB mRNA 的表达和分泌水平有选择性的下降，且呈剂量依赖性。apoB 在培养基中的分泌量也有类似程度的减少。而其他载脂蛋白 (apoA-I、apoE、apoM) 的表达和分泌不受 ACTH 的影响。在油酸存在的情况下，apoB 的分泌增加了 3 倍，但在 ACTH 处理的细胞中未见这种现象。HepG2 细胞的 LDL 含量，LDL 受体 mRNA 和 SR-BI mRNA 的水平不受 ACTH 的影响。他们的结果显示 ACTH 直接和选择性地下调了 HepG2 细胞培养物中 apoB 的产生和分泌，提示 ACTH 在体内发挥降胆固醇作用的主要机制可能是降低了肝脏中含 apoB 脂蛋白的生成速率。apoB 的 per-VLDL 颗粒在 apoB 向粗面内质网腔的翻译和转运过程中形成，并修饰形成成熟的 VLDL 颗粒分泌到血浆中。然后 VLDL 通过脂质核心被脂蛋白脂肪酶分解而转化为 LDL 颗粒。因此，apoB 合成的下调可能解释了 VLDL 和 LDL 在 ACTH 作用下的降低。apoB 产生改变的机制可能是 ACTH 作用导致 apoB 基因转录减少或 apoB mRNA 降解增强的结果 [36]。
Arnadottir M 等 [37] 研究表明，ACTH 还可以降低血浆 Lp(a) 浓度。Lp(a) 是由 LDL 颗粒组成，其中也含有 apo(a)。后者似乎与血液循环中的 VLDL/LDL 的 apoB 部分结合。因此，血浆 Lp(a) 的降低可能继发于 ACTH 给药后 VLDL 和 LDL 浓度的降低。然而，不能排除 ACTH 也可能影响 apo(a) 的产生或血浆中 Lp(a) 的消除。
在一项针对健康人和血液透析患者的队列研究中，ACTH 会导致血清 apoE 浓度升高，可能 ACTH 诱导的 LDL 摄取增加并不是由于 LDL 受体的上调，而是由于 LDL 的 apo E 富集，导致 LDL 受体的亲和力增加。此外，VLDL apo E 含量的增加可能导致这些颗粒的吸收增加，从而导致 LDL 的形成减少 [38]。A.Hardarson 等 [39] 研究显示在长期服用辛伐他汀的患者中，ACTH 可明显降低血清 LDL-C、甘油三酯和 Lp(a)，且 apoE 浓度在 ACTH 治疗后显著升高。表明 ACTH 和他汀类药物并没有共同的降脂机制，可以成为一种降脂药物应用于肾脏疾病。
三、总结与展望
综上所述，研究发现 ACTH 可以保护足细胞形态及功能，有抗炎及调节免疫作用，可以降低高脂血症，不抑制肾上腺皮质功能等优点。其不良反应多与类固醇激素有关（如水肿、高血压、感染、高血糖等），停药后多能缓解。许多临床研究也发现 ACTH 在成人 MCD、FSGS、iMN、IgAN 及移植肾病 [40] 中有着较好的治疗效果。最后对于其治疗的机制仍有许多值得探讨的空间，值得我们进一步深入研究。
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