磷酸奥司他韦胶囊联合喉咽清口服液对 H1N1 流感病毒感染患者 T 淋巴细胞亚群的影响

熊巍鹏 1 蒋在慧 2

1. 武汉市东西湖区人民医院感染性疾病科，武汉 430000；2. 武汉市江夏区第一人民医院感染性疾病科，武汉430200

中图分类号 R511. 7 文献标志码 A 文章编号 1000-484X（2026）03-0581-10

［摘 要］ 目的：探讨磷酸奥司他韦胶囊联合喉咽清口服液对 H1N 1 流感病毒感染患者 T 淋巴细胞亚群的影响 。方法：选择 2021 年 11 月至 2023 年 11 月武汉市江夏区第一人民医院收治的 196 例 H1N 1 流感病毒感染患者为研究对象，匹配后共180 例，随机分为磷酸奥司他韦胶囊组、喉咽清口服液组及联合组，每组 60 例 。对三组患者 T 淋巴细胞亚群进行广义估计方程（GEE）模型分析；对干预前后的临床证侯积分进行双重差分（DID）单模型分析和 DID 全模型分析 。结果：联合组总有效率为96.67%，显著高于磷酸奥司他韦胶囊组（80.00%）与喉咽清口服液组（81.67%），组间差异有统计学意义（P<0.05）。 治疗后，三组患者 IL-6、IL-12、IL-10、TNF-α、IL-4、IFN-γ 差异均有统计学意义（P<0.05），且联合组最低 。三组患者治疗前 CD3+T、CD4+T、 CD8+T、CD4+T/CD8+T 差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗 1、2、3 疗程后联合组患者 CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 较磷酸奥司他韦胶囊组更高 。磷酸奥司他韦胶囊组、喉咽清口服液组患者治疗 2、3 个疗程后各项临床证候积分较治疗前均明显下降（P<0.05）；联合组患者治疗 1、2、3 个疗程各项临床证候积分较治疗前均明显下降（P<0.05）；联合组治疗 1、2、3 个疗程后，各项临床证候积分均显著低于磷酸奥司他韦胶囊组、喉咽清口服液组同期评分（P<0.05）。 磷酸奥司他韦胶囊组与联合组患者各项临床证候积分较干预前明显下降；DID结果显示联合组发热、咽痛、咳嗽、流涕、肌肉酸痛评分较磷酸奥司他韦胶囊组多下降0.826、0.941、0.843、0.932、0.842 分（P<0.05）。 喉咽清口服液组与联合组各项临床证候积分比干预前明显下降，DID 结果显示联合组各项临床证候积分较喉咽清口服液组多下降 0.831、0.938、0.852、0.946、0.851 分（P<0.05）。 CD3+T、CD4+T、CD8+T、 CD4+T/CD8+T 与发热、咽痛、咳嗽、流涕、肌肉酸痛密切相关 。结论：H 1N 1 流感病毒感染患者感染后 T 淋巴细胞亚群有所下降，磷酸奥司他韦胶囊联合喉咽清口服液能够有效抑制病毒扩散，提升 T 淋巴细胞亚群百分比，同时有效减轻患者临床症状，效果显著。

［关键词］ H 1N 1 流感；磷酸奥司他韦胶囊；喉咽清口服液；T 淋巴细胞亚群

Effect of oseltamivir phosphate capsule combined with Houyanqing Oral Liquid on T lymphocyte subsets in patients infected with H1N1 influenza virus

XIONG Weipeng1，JIANG Zaihui2. 1. Department of Infectious Diseases，Dongxihu District People's Hospital of Wuhan，Wuhan 430000，China；2. Department of Infectious Diseases，the First People's Hospital of Wuhan Jiangxia District，Wuhan 430200，China

［Abstract］ Objective：To investigate effects of oseltamivir phosphate capsule combined with Houyanqing Oral Liquid on T lym_ phocyte subsets in patients infected with H 1N 1 influenza virus. Methods：A total of 196 patients infected with H 1N 1 influenza virus admitted to the First People's Hospital of Wuhan Jiangxia District from November 2021 to November 2023 were selected as study objects，in which 180 patients included after matching and randomly divided into oseltamivir phosphate capsule group，Houyanqing Oral Liquid group and combined group，with 60 patients in each group. Generalized estimation equation（GEE）model was used to analyze T lymphocyte subsets in three groups. Clinical scores before and after intervention were analyzed by difference-in difference （DID）single model and DID full model. Results：Total effective rate of combined group was 96.67%，which was significantly higher than otamivir phosphate capsule group（80.00%）and Houyanqing Oral Liquid group（81.67%），and difference was statistically signifi_ cant（P<0.05）. After treatment，levels of IL-6，IL-12，IL-10，TNF-α , IL-4 and IFN- γ in three groups were statistically significant （P<0.05），and combination group was the lowest. There were no significant differences in CD3+T，CD4+T，CD8+T and CD4+T/CD8+T among three groups before treatment（P>0.05）. CD3+T，CD4+T，CD8+T，CD4+T/CD8+T were higher in combined group after 1，2 and 3 courses of treatment than oseltamivir phosphate capsule group. After 2 and 3 courses of treatment，scores of various clinical symp_ toms in oseltamivir phosphate capsule group and Houyanqing Oral Liquid group were significantly decreased compared with before treatment（P<0.05）. After 1，2 and 3 courses of treatment，scores of various clinical symptoms in combined group were significantly decreased compared with before treatment（P<0.05）. After 1，2 and 3 courses of treatment，clinical syndrome scores of combination group were significantly lower than oseltamivir phosphate capsule group and Houyanqing Oral Liquid group（P<0.05）. Clinical syn_ drome scores in otamivir phosphate capsule group and combined group were significantly lower than before intervention；DID results showed that scores of fever，sore throat，cough，runny nose and muscle soreness in combined group were significantly decreased by 0.826，0.941，0.843，0.932 and 0.842 points，respectively，compared with oseltamivir phosphate capsule group（P<0.05）. Clinical syndrome scores inHouyanqing Oral Liquid group and combined group were significantly lower than before intervention；DID results showed that clinical syndrome scores of combined group were significantly decreased by 0.831，0.938，0.852，0.946 and 0.851 points compared with Houyanqing Oral Liquid group，respectively（P<0.05）. CD3+T，CD4+T，CD8+T，CD4+T/CD8+T were closely related to fever，sore throat，cough，runny nose and muscle aches. Conclusion：T lymphocyte subgroup of patients infected with H 1N 1 influenza virus decreases after infection. Oseltamivir phosphate capsule combined with Houyanqing Oral Liquid can effectively inhibit spread of virus，increase percentage of T lymphocyte subgroup，and effectively reduce clinical symptoms of patients.

［Key words］ H 1N 1 influenza；Oseltamivir phosphate capsule；Houyanqing Oral Liquid；T lymphocyte subsets

H 1N 1 流感病毒作为一种高度传染性的呼吸道病原体，对全球公共卫生构成了重大威胁［1-3］。在H 1N 1 流感病毒感染过程中，宿主免疫系统，尤其是T 淋巴细胞亚群发挥重要作用［4］。T 淋巴细胞不仅参与对病毒的直接免疫应答，还调节整体免疫应答和炎症过程［5-6］。 因此，研究 H1N 1 流感病毒感染对T 淋巴细胞亚群的影响对理解疾病进程和制定有效的治疗策略具有重要意义 。磷酸奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂，已被广泛用于 H1N 1 流感病毒治疗［7］，中药喉咽清口服液则以其独特的抗炎和免疫调节作用被用于辅助治疗［8］。临床证候积分能够系统评估患者临床证候，在一定程度反映患者预后 。本研究旨在探讨磷酸奥司他韦胶囊联合喉咽清口服液对 H1N 1 流感病毒感染患者 T 淋巴细胞亚群的影响，深入了解这种联合用药对宿主免疫应答的调节作用，进而评估其在改善 H1N 1 流感病毒感染患者预后中的潜在价值，以期为临床提供更精准的治疗手段。

1 资料与方法

1. 1 资料

1. 1. 1 临 床 资 料 选 择 2021 年 11 月 至 2023 年11 月 武 汉 市 江 夏 区 第 一 人 民 医 院 收 治 的 196 例H 1N 1 流感病毒感染患者作为研究对象，男 96 例，女100 例 。 随机分为三组：磷酸奥司他韦胶囊组（n= 65）、喉咽清口服液组（n=67）及联合组（n=64）。 采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）法按 1∶1∶1 匹配后，每组 60 例患者 。诊断标准：依据《流行性感冒诊疗方案（2020 年版）》［9］，所有患者均经咽拭子流感病毒核酸检测明确诊断为甲型 H1N 1流感 。纳入标准：①年龄 6~35 岁；②符合甲型 H1N 1流感诊断标准 ；③ 无其他严重基础疾病 。排除标准：①存在其他细菌性感染患者；②已接受其他抗病毒药物治疗的患者；③对磷酸奥司他韦胶囊和喉咽清口服液有过敏史的患者 。所有受试对象均签署知情同意书，本研究获武汉市江夏区第一人民医院伦理委员会批准［编号：（2021）伦审批第 005 号］。

1. 1. 2 药品与仪器 磷酸奥司他韦胶囊（湖南时代阳光药业股份有限公司，批号：20211003，规格：75 mg，按 C16H28N2O4 计）；喉咽清口服液厂家（湖南时代阳光药业股份有限公司，批号：20211003，规格：每 1 mL 相当于饮片0. 5 g）；全自动血细胞分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）；FACSCali_ bur 流式细胞仪（美国 BD 公司）。

1. 2 方法

1. 2. 1 资料收集 记录所有入组患者年龄、BMI、性别 、体温 、咳嗽 、流鼻涕 、咽喉痛 、咳痰 、头痛 、乏力、胸痛、腹痛、肌肉酸痛、呼吸困难及居住地等。

1. 2. 2 观察指标 患者入院后空腹 8 h，抽取静脉血 6 mL，全 自 动 血 细 胞 分 析 仪 测 定 白 细 胞 计 数（white blood cells，WBC），ELISA 测定 TNF-α、超敏 C反 应 蛋 白（hypersensitivity to C-reactive protein，hs- CRP）、IL-12、IL-6、降 钙 素 原（procalcitonin，PCT）、 IL-10、IL-4、IFN- γ , FACSCalibur 流式细胞仪定量分析血清样本中 CD3+T、CD4+T、CD8+T 细胞，基于流式细胞仪检测结果计算 CD4+T/CD8+T 及 Th1/Th2 细胞。治疗前后综合评价患者发热、咽痛、咳嗽、流涕、肌肉酸痛等临床证候积分，正常记为 0 分；症状较轻记为 1 分；症状较重记为 2 分；症状严重记为 3 分，分数越高，症状越重［10］。

1. 2. 3 治疗方案 所有患者均予以对症治疗，在此基础上磷酸奥司他韦胶囊组予以磷酸奥司他韦胶囊，75 mg/次，2 次/d 口服；喉咽清口服液组予以喉咽清口服液，15 mL/次，3 次/d 口服；联合组同时予以磷酸奥司他韦胶囊与喉咽清口服液（规格同上）。三组患者均以 2 d 为 1 个疗程，治疗 3 个疗程后观察疗效 。治疗前记为 T0，治疗 1 个疗程为 T1，治疗 2 个疗程为 T2，治疗 3 个疗程为 T3。

1. 2. 4 疗 效 判 定 显 效 ：体 温 、WBC 和 TNF- α、 hs-CRP、IL-6 恢复正常，相关体征消失；有效：体温、 WBC 和 TNF-α、hs-CRP、IL-6 等 改 善 50% 以 上 ；无效：未满足上述标准 。总有效率等于显效率与有效率百分比之和。

1. 3 统计学方法 利用 SPSS27. 0 软件进行统计分析，计量资料以 ± s表示，组间比较采用 t 检验；计数资料使用百分数（%）表示，组间比较采用 χ2 检验 。 P<0. 05 为差异有统计学意义 。对三组患者 T 淋巴细胞亚群进行广义估计方程（generalized estimating equations，GEE）模型分析；对干预前后临床证侯积分 进 行 双 重 差 分（difference-in-differences model， DID）单模型分析和 DID 全模型分析。

2 结果

2. 1 匹配前后三组患者一般资料比较 采用 PSM法进行 1∶1 匹配，共匹配成功 60 对 。匹配后三组基线特征差异均无统计学意义（P>0. 05，表 1）。 三组匹配前差异较大，匹配后趋于一致，匹配效果较好，有效改善两组患者均衡性，直方图见图 1。

2. 2 三组患者临床疗效比较 联合组患者总有效率 为 96. 67%，显 著 高 于 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 组（80. 00%）与喉咽清口服液组（81. 67%），组间差异有统计学意义（P<0. 05），见表 2。

2. 3 三组患者治疗前后 T 淋巴细胞亚群水平比较 治疗前三组 T 淋巴细胞亚群水平差异均无统计学意义（P>0. 05）。 治疗后三组患者 CD3+T、CD4+T、 CD8+T、CD4+T/CD8+T 差 异 均 有 统 计 学 意 义（P< 0. 05），且联合组最高 。与同组治疗前相比，三组患者 CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 水平均显著升高（P<0. 05），见表 3、图 2。

2. 4 三组患者治疗前后细胞因子水平变化比较治疗前，三组细胞因子水平差异均无统计学意义（P>0. 05，表 4）。 治疗后三组患者 IL-6、IL-12、IL-10、 TNF-α、IL-4、IFN-γ 差异均有统计学意义（P<0. 05）、且联合组最低 。与同组治疗前相比，三组患者 IL-6、 IL-12、IL-10、TNF-α、IL-4、IFN- γ 均 显 著 降 低（P< 0. 05）。

2. 5 三组患者 T 淋巴细胞亚群 GEE 模型分析

GEE 模型评价三组患者治疗前后不同用药与 T 淋巴细胞亚群的关系，校准三组患者性别、年龄、BMI、居住地等基线资料后，将治疗前和治疗 1、2、3 个疗程的 用 药 与 T 淋 巴 细 胞 亚 群 指 标（CD3+T、CD4+T、 CD8+T、CD4+T/CD8+T）纳 入 GEE 模 型 ，结 果 显 示（表 5），三 组 患 者 治 疗 前 CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 差异均无统计学意义（P>0. 05），治疗1、2、3 个疗程后联合组患者 CD4+T、CD8+T、CD4+T/ CD8+T 较磷酸奥司他韦胶囊组更高。

2. 6 三组患者临床证候积分情况 磷酸奥司他韦胶囊组、喉咽清口服液组患者治疗 2、3 个疗程后各项临床证候积分较治疗前均明显下降（P<0. 05）。联合组患者治疗 1、2、3 个疗程各项临床证候积分较治疗前均明显下降（P<0. 05）。 联合组治疗 1、2、3 个疗程后各项临床证候积分均显著低于磷酸奥司他韦胶囊、喉咽清口服液组同期评分（P<0. 05，表 6）。

2. 7 干预前后症状积分的 DID 单模型分析 DID模型分析磷酸奥司他韦胶囊组与联合组、喉咽清口服液组与联合组干预前后临床证候积分差异 。磷酸奥司他韦胶囊组与联合组各项临床证候积分比干预前明显下降；DID显示联合组发热、咽痛、咳嗽、流涕、肌肉酸痛评分分别较磷酸奥司他韦胶囊组下降 0. 826、0. 941、0. 843、0. 932、0. 842 分（P<0. 05，表 7）。 喉咽清口服液组与联合组各项临床证候积分比干预前明显下降；DID 显示联合组各项临床证候积分分别较喉咽清口服液组下降 0. 831、0. 938、0. 852、0. 946、0. 851 分（P<0. 05）。

2. 8 DID 全模型分析 以临床疗效为因变量，自变量包括分组因素（组别）、时间维度（干预前后）及交互效应（组别×干预前后），同时，将年龄、性别等潜在影响因素作为协变量纳入模型做回归分析，以控制其对结果的潜在干扰 。磷酸奥司他韦胶囊组 vs联合组分析显示，干预后临床证候总积分平均降低5. 376 分（P<0. 001），交互项分析显示，联合组治疗

后临床证候总积分下降幅度较磷酸奥司他韦胶囊组多 6. 067 分 。喉咽清口服液组 vs 联合组分析显示，干预后临床证候总积分平均降低 5. 312 分（P< 0. 001），交互项分析显示：联合组治疗后临床证候总积分下降幅度较喉咽清口服液组多 6. 137 分（P< 0. 001），见表 8。

2. 9 T 淋巴细胞亚群与临床证候积分的相关性如表 9 所示，未校正混杂因素前，CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 与发热、咽痛、咳嗽、流涕、肌肉酸 痛 的 关 系 存 在 ；调 整 其 他 影 响 因 素 后 ，CD3+T、 CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 与发热 、咽痛 、咳嗽 、流涕、肌肉酸痛的关系仍存在（P<0. 05），说明CD3+T、 CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 与发热 、咽痛 、咳嗽 、流涕、肌肉酸痛密切相关。

3 讨论

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，流行病学特征包括季节性发病、传播速度快、突然暴发和高发病率 。根据世界卫生组织数据，每年约有 10 亿人感染流感，导致约 50 万人死亡，使流感成为全球公共卫生领域的一项重大挑战［11］。流感病毒分为甲、乙、丙、丁四型，目前感染人类的主要是甲型 H1N 1、甲型 H3N2 等［12-13］，因此评估患者 T 淋巴细胞亚群变化可有效评估磷酸奥司他韦胶囊联合喉咽清口服液对 H1N 1 流感病毒感染患者的疗效，为流感治疗提供新的用药思路，对流感患者预后有重要意义。

磷酸奥司他韦的活性代谢奥司他韦羧酸盐具有选择性抑制流感病毒神经氨酸酶的作用 。神经氨酸酶作为一种位于病毒表面的糖蛋白酶，对新生成的病毒颗粒脱离宿主细胞及病毒在人体内的进一步传播极为关键［14］。奥司他韦羧酸盐能有效抑制甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶活性，从而抑制流感病毒生长和复制，减少病毒传播 。研究显示，磷酸奥司他韦能有效缓解发热等流感症状并减少病毒传播［15］。磷酸奥司他韦在流感早期治疗中的应用已被证明既安全又有效［16］。且也有研究发现磷酸奥司他韦对 H1N 1 流感病毒感染小鼠的炎症因子具有调控作用［17］。但磷酸奥司他韦的效果持续时间相对有限，且已报道存在对奥司他韦产生耐药性的流感病毒株［18］。为提升治疗效果，将磷酸奥司他韦与中医药相结合的治疗方案是一个值得探索的方法 。研究表明，中成药连花清瘟制剂联合磷酸奥司他韦胶囊治疗流感的效果优于磷酸奥司他韦单独使用［19-20］。喉咽清口服液是一种中成药制剂，其中土牛膝为君药，马兰草为臣药，车前草、天名精为佐使药，诸药合用具有清热解毒、利咽止痛效果，能够帮助缓解流感病毒引起的咽喉不适、疼痛和发热等症状 。喉咽清口服液还可通过抑制流感病毒生长、减少组织中的病毒量发挥治疗作用 。本研究比较三组患者临床疗效，结果显示，联合组患者总有效率为 96. 67%，显著高于磷酸奥司他韦胶囊组（80. 00%）与喉咽清口服液组（81. 67%），说明两种药物协同作用显著，喉咽清口服液通过调节机体免疫应答和减轻炎症反应辅助抗病毒治疗的效果明显 。此外本研究显示，磷酸奥司他韦胶囊组、喉咽清口服液组治疗 2、3 个疗程后各项临床证候积分较治疗前均明显下降，联合组治疗 1、2、3 个疗程各项临床证候积分较治疗前均明显下降，联合组治疗 1、 2、3 个疗程后各项临床证候积分均显著低于磷酸奥司他韦胶囊组、喉咽清口服液组同期评分，说明磷酸奥司他韦胶囊和喉咽清口服液单独使用时均有一定治疗作用，但效果显现较慢，恢复周期较长，而二者联合使用时大大加快了患者康复速度，各种症状减轻较快 。DID 模型分析也显示同样结论。

T 淋巴细胞在流感病毒感染后的免疫应答中发挥重要作用，可识别流感病毒的抗原，激活并分化为具有特定功能的 T 细胞，从而参与病毒清除 。另外，T 淋巴细胞能够产生交叉保护性的免疫应答，研究表明，某些 T 细胞表位在不同流感病毒株中具有保守性，可诱导机体产生针对多种流感病毒的免疫守护［21］。T 淋巴细胞水平与重症流感患者预后密切相关，CD4+T 细胞计数较低的重症甲型流感患者死亡风险更高，因此 CD4+T 细胞是评估重症流感患者预后的指标 。且患者在共感染情况下，T 淋巴细胞亚群特征与流感患者预后显著相关 。 患者感染H 1N 1 流感病毒后免疫系统失衡，T 淋巴细胞亚群由于病毒感染消耗可能急剧下降 ，机体免疫能力减弱［22］，用药干预后免疫能力慢慢恢复，T 淋巴细胞亚群有所回升 。T 淋巴细胞亚群 GEE 模型分析显示，三组患者治疗前 CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T均无显著差异，治疗 1、2、3 个疗程后联合组 CD3+T、 CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T 较磷酸奥司他韦胶囊组更高，说明联合用药对患者免疫系统的修复效果更好，对促进患者康复有显著影响 。 同时，三组患者细胞因子治疗后差异显著 ，且联合组最低 ，IL-4、 IFN- γ 变化说明联合用药有效调节 Th1/Th2 免疫应答，对患者恢复有积极作用。

本研究具有一定局限性，首先，研究仅在单一医疗机构内开展，样本来源相对局限，可能无法全面代表所有 H1N 1 流感病毒感染患者情况，存在一定的选择偏倚，使研究结果外推性受限 。其次，研究观察周期仅为 3 个疗程，对药物联合使用的长期疗效及安全性，如是否存在潜在的迟发性不良反应或对 T 淋巴细胞亚群的长期影响等未能进行深入探究。

综上，H 1N 1 流感病毒感染患者感染后 T 淋巴细胞亚群有所下降，磷酸奥司他韦胶囊联合喉咽清口服液能够有效抑制病毒扩散，提升 T 淋巴细胞亚群百分比，同时有效减轻患者发热、咽痛等临床症状，效果显著。

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