长链非编码RNA（LncRNA）为一类长度大于200 nt的非编码RNA，可调控基因的表达，参与细胞的各项生理活动，在肿瘤的发生和发展中具有重要作用。KCNQ1OT1作为近年来广泛研究的LncRNA之一，其在多种癌细胞中异常表达，与癌症的发展以及耐药性相关。
研究发现KCNQ1OT1在乳腺癌中表达量显著增高，该基因通过调控miR-145/CCNE2途径促进体内肿瘤的生长；KCNQ1OT1在非小细胞肺癌(NSCLC) 中的水平也表现为上调，可促进H460细胞的增殖、转移和侵袭，通过调节miRNA-27b-3p / HSP90AA1促进NSCLC的发展；此外，KCNQ1OT1可通过靶向miR-34a / ATG4B途径增强结肠癌中的奥沙利铂化学耐药性，敲低KCNQ1OT1可降低奥沙利铂处理后的结肠癌细胞的存活率并增加细胞凋亡率。
近日，《Nature》的子刊《Cancer Gene Therapy》上发表了一篇题为LncRNA KCNQ1OT1 facilitates the progression of bladder cancer by targeting MiR-218 -5p/HS3ST3B1的文章，研究人员发现KCNQ1OT1亦可通过靶向MiR-218- 5p/HS3ST3B1来促进膀胱癌的发展。
研究人员采用qRT-PCR实验检测膀胱癌癌组织以及细胞系SW780及T24中的KCNQ1OT1的表达量。癌组织来自于中国医科大学附属医院30名原发性膀胱癌患者，患者术前均未接受新辅助治疗。人膀胱癌细胞株T24、SW780来自中国科学院上海细胞生物学研究所。实验发现，癌组织中KCNQ1OT1基因的表达水平远远高于正常组织，SW780及T24细胞系中KCNQ1OT1基因的表达水平也明显高于正常的膀胱上皮细胞。
KCNQ1OT1在膀胱癌组织和细胞系中的表达
20只4周龄的雄性BALB/c裸鼠被用来进行体内实验，裸鼠被均分为两组。在皮下异种移植研究中，将插入KCNQ1OT1载体以及KCNQ1OT1过表达的细胞分别重悬于PBS缓冲液中，随后皮下注射于6只裸鼠的左侧(对照组)和右侧(KCNQ1OT1过表达组)，每3天监测肿瘤大小。此外，这两种细胞通过尾静脉注射到两组裸鼠中来进行肺转移研究。数据显示，KCNQ1OT1过表达显著地促进了裸鼠移植瘤的生长，尾静脉肺转移实验显示，KCNQ1OT1过表达组10只小鼠中有8只出现肺转移，发生率明显高于空载体组。
体内实验
KCNQ1OT1基因含有miR-218-5p的多个结合位点，这意味着它具有miRNA海绵（ miRNA sponge）的功能，可解除miR-218-5p对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平。miR-218-5p可抑制膀胱癌的发展，miR-218-5p过表达可以显著抑制膀胱癌细胞的增殖、转移、侵袭和抗凋亡能力，而miR-218-5p抑制剂对膀胱癌细胞的作用则相反。在膀胱癌细胞中，KCNQ1OT1的表达水平与miR-218-5p呈负相关，敲低KCNQ1OT1后，miR-218-5p表达明显上调。然而，在SW780和T24细胞中转染miR-218-5p模拟物或抑制剂并不影响KCNQ1OT1的表达水平。
HS3ST3B1已被证实与肿瘤发生和癌症进展相关，它是miR-218-5p潜在的靶点，MiR-218-5p可直接作用于HS3ST3B1的3'UTR，降低其表达。miR-218-5p通过调控转录后HS3ST3B1的表达水平，抑制膀胱癌细胞的增殖、转移，并促进细胞凋亡。
KCNQ1OT1基因一方面可通过抑制miR-218-5p来发挥膀胱癌促癌作用。另一方面，启用竞争性内源RNA（ceRNA）机制，通过与miR-218-5p的结合来阻止其与另外的靶点结合，从而上调HS3ST3B1 mRNA的表达。
KCNQ1OT1基因在膀胱癌组织和细胞中的表达上调，与恶性肿瘤的组织学进展期相关，可增强癌细胞的增殖、转移和侵袭能力，同时抑制了细胞的凋亡，因此，它可作为膀胱癌研究中有价值、有前景的靶点。
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参考文献：
[1] Feng W, Wang C, Liang C, et al. The dysregulated expression of KCNQ1OT1 and its interaction with downstream factors miR-145/CCNE2 in breast cancer cells[J]. Cellular Physiology and Biochemistry, 2018, 49(2): 432-446.
[2] Dong Z, Yang P, Qiu X, et al. KCNQ1OT1 facilitates progression of non‐small‐cell lung carcinoma via modulating miRNA‐27b‐3p/HSP90AA1 axis[J]. Journal of cellular physiology, 2019, 234(7): 11304-11314.
[3] Li Y, Li C, Li D, et al. lncRNA KCNQ1OT1 enhances the chemoresistance of oxaliplatin in colon cancer by targeting the miR-34a/ATG4B pathway[J]. OncoTargets and therapy, 2019, 12: 2649.
[4] Li Y, Shi B, Dong F, et al. LncRNA KCNQ1OT1 facilitates the progression of bladder cancer by targeting MiR-218-5p/HS3ST3B1[J]. Cancer Gene Therapy, 2020: 1-9.
