上期通讯介绍了2017 ASCO年会上有关MET变异在肺癌领域的临床研究进展；然而MET作为治疗肿瘤的重要靶点，在其它多个瘤种均具有靶向治疗开发潜力。本期通讯将介绍本届ASCO上c-MET抑制剂在肝癌中的临床研究进展。
总结及点评
迄今成功获FDA批准的HCC分子靶向疗法仅限于索拉非尼等抗血管生成多靶点多重激酶抑制剂，而c-Met作为肝癌潜在驱动基因之一，在此疾病领域也已有了不少的探索。今年ASCO会议中，相关数据被陆续揭示：
最引人瞩目的报告之一，摘要4000公布了MET抑制剂tivantinib的III期临床研究（METIV-HCC研究）阴性结果：
在之前的II期研究（ARQ-197-215）中，亚组分析显示tivantinib在索拉非尼治疗失败的MET高表达肝细胞癌患者中具有显著OS获益（HR, 0.38; 95% CI, 0.18-0.81），而在MET低表达患者中则安慰剂更优（HR, 1.33; 95% CI, 0.58-3.03）[1]。基于该结果，METIV-HCC III期研究筛选MET高表达的肝细胞癌患者入组，结果表明口服tivantinib 120mg与安慰剂相比较，并未改善OS或者PFS，这项持续四年的 HCC“精准医疗”研究终告失败。所谓祸不单行，就在ArQule和Daiichi Sankyo于2017年2月公布此项研究失利消息后的一个月，在日本进行的另一项tivantinib治疗HCC患者III期研究（JET-HCC研究）也宣告未达主要终点（PFS）[2]，相比先后斩获HCC III期研究阳性结果的瑞戈菲尼和乐凡替尼而言，可谓冰火两重天。此外，联想上期通讯提到的Onartuzumab（MET单克隆抗体）联合厄罗替尼对比厄罗替尼在MET高表达NSCLC患者中同样得到阴性结果的MET-Lung III期研究，提示我们基于MET高表达的生物标志物选择在未来MET抑制剂研发中需要审慎！
阴霾之下，我们注意到此项研究仍不乏亮点。例如探索分析发现，部分之前MET低表达的患者，可能在索拉非尼治疗后出现MET的高表达。是否提示该MET状态改变与索拉非尼继发耐药相关，而进一步针对性MET抑制剂治疗又能否成为逆转耐药的潜在治疗策略？期待更进一步转化性探索为我们提供答案。
伴随tivantinib的一再失利，本届ASCO上摘要4087和e15676则介绍了另一种高选择性MET抑制剂tepotinib的2项较为积极的Ib期临床研究结果。e15676针对索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，探索确立了tepotinib治疗的推荐II期剂量为500 mg/天；4087则发现在亚洲患者中tepotinib耐受性更好，给药剂量可高达1000 mg/天。两项研究均显示出tepotinib的抗肿瘤活性在MET阳性人群中更好。而不良反应方面，亚洲人群需要注意AST和ALT升高；索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者最常见的治疗相关性不良事件（TRAEs）是外周水肿、脂肪酶增加和急性肾损伤。可跟踪关注两项研究后续试验结果。
相比非小细胞肺癌，HCC发生发展的分子机制极为复杂，不仅涉及多条信号通路的改变，每一条信号通路的改变又包含了广泛的基因变异。对大约1000份肝癌患者标本进行的深度基因测序分析研究显示，每个肿瘤平均有30-40个突变，其中5-8种有可能是HCC发生发展的驱动因子[3]。同时，HCC存在大量肿瘤内和肿瘤间的异质性，这使得HCC的精准医疗之路困难重重。MET抑制剂在HCC领域历经多年探索，尽管波折，但我们相信不断累积的临床及转化研究数据将助力于后来者找到正确的方向，最终实现精准突破。
具体内容：
1. Second-line tivantinib (ARQ197) vs placebo in patients (Pts) with MET-high hepatocellular carcinoma (HCC): Results of the METIV-HCC phase III trial.
Tivantinib（ARQ 197）对比安慰剂二线治疗MET高表达肝细胞癌患者的III期试验结果（METIV-HCC）
Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4000)
Author(s): Lorenza Rimassa, et al.
背景：Tivantinib，一种选择性口服MET抑制剂，在一项II期研究中，该药物与安慰剂相比较，似乎可改善MET高表达肝细胞癌（HCC）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。
方法：这是一项随机的、安慰剂对照的III期试验（NCT01755767），采用中心免疫组织化学检测确定肿瘤MET高表达（在≥50%的肿瘤细胞中MET≥2+）状态，具体研究设计如下：
结果：从2012.12~2015.12月间，共1209例患者入组，其中589例患者MET高表达。最初43例患者经随机接受240 mg BID剂量治疗，后因中性粒细胞减少发生率高而减量。之后340例患者随机给予剂量120mg BID治疗：其中226例给予tivantinib治疗，114例给予安慰剂治疗（ITT人群）。两组之间患者基线平衡良好。
Tivantinib组和安慰剂组的中位OS分别为8.4个月（95% CI 6.8-10.0个月）和9.1个月（95% CI 7.3-10.4个月），HR=0.97（95% CI: 0.75-1.25），p=0.81；在各分层亚组包括血管浸润（HR=1.19，95% CI 0.79-1.79）、肝外扩散（HR=1.09, 95% CI 0.78-1.52）和AFP水平＞200 ng/mL的患者（HR=1.00，95% CI 0.71-1.41）中，均未观察到OS差异。
中位PFS分别为2.1个月（95% CI，1.9-3.0个月）和2.0个月（95% CI，1.9-3.6个月），HR=0.96（95% CI: 0.75-1.22），p=0.72。
在tivantinib组和安慰剂组中，≥3级AE发生率分别为55.6%和55.3%。Tvantinib组最常见的≥3级AE包括腹水（7.1%）、全身恶化（5.8%）、贫血（4.9%）；最常见的SAE为全身恶化（4.9%）。两组间组末次给药后30天内死亡率分别为22.1%、15.8%（最常见的原因是全身恶化3.5%，肝功能衰竭2.6%）。
51/84例（61%）IHC诊断为MET低表达的患者，在经过索拉非尼治疗后再活检结果显示MET转为高表达，中位H评分为100；MET高表达状态与索拉非尼治疗存在相关性（p<0.0001）
结论：在索拉非尼治疗失败的MET高表达的晚期HCC患者中，与安慰剂相比较，口服tivantinib 120mg并未改善总生存期或无进展生存期。临床试验编号：NCT01755767
2. Final phase Ib data for theoral c-Met inhibitor tepotinib in patients with previously treated advancedhepatocellular carcinoma.
口服c-Met抑制剂tepotinib治疗经治晚期肝细胞癌患者的Ib期研究最终数据
Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e15676)
Author(s): Sandrine J. Faivre, et al.
背景：索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌（HCC）患者预后差，且缺乏全身性治疗选择。 c-Met是一种与HCC疾病进展有关的受体酪氨酸激酶。Tepotinib，一种高选择性c-Met抑制剂，已在c-Met阳性HCC患者一线治疗中显示出疗效。在此报告的是tepotinib治疗索拉非尼一线治疗失败的晚期HCC患者的Ib期研究最终结果。
方法：入组≥18岁的晚期HCC患者，肝功能为Child-Pugh A级，ECOG PS评分0-1，索拉非尼治疗≥4周后疾病进展。Tepotinib剂量为300 mg/天和500mg/天，21天/周期。主要目标为探索确立tepotinib的II期推荐剂量（RP2D），次要目标包括基于RECIST v1.1评估的抗肿瘤活性和安全性。
结果：共入组17例患者，4例患者给予tepotinib 300 mg/天，13例患者500 mg/天，500mg/天剂量被确定为RP2D。14例患者出现了治疗相关性不良事件（TRAEs），最常见TRAEs是外周水肿（n = 5，其中2例3级），脂肪酶升高（2例，其中1例3级），急性肾损伤（2例，其中1例3级），肾脏损伤（2例，其中1例3级）、疲劳（2例）、恶心（2例）、虚弱（2例）。1例患者因出现外周水肿永久停止治疗。
未报告≥4级TRAEs或剂量限制性毒性（DLT）。最佳总体疗效为部分缓解（PR，2例）和疾病稳定（SD，4例）。2例PR持续时间分别为57周和91周。其中的第一例患者肿瘤大小缩小55%，且在治疗第二个周期的第15天，血清甲胎蛋白（AFP）水平从基线的15,923μg/ L降低到<3,000μg/ L，并维持在该水平直至疾病进展；第二例患者，基线肿瘤大小较基线缩小> 60%。疾病稳定患者的AFP水平未出现同样的变化。中位OS为7.2个月（范围0.7-22.9个月）。
结论：索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者，tepotinib作为二线治疗的RP2D为500 mg/天。Tepotinib在该剂量下耐受性良好，显示出抗肿瘤活性。本试验进行中的II期部分正研究tepotinib 500 mg/天在c-Met 阳性（定义为：在≥50%的肿瘤细胞中，MET状态中度阳性（IHC2+）或强阳性（ICH3+）[4]）HCC患者中的疗效和安全性。临床试验登记号：NCT02115373。
3. Phase Ib trial of tepotinib inAsian patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Final dataincluding long-term outcomes.
Tepotinib治疗亚洲晚期肝细胞癌患者的Ib期研究：最终数据和长期结局
Citation: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4087)
Author(s): Shukui Qin, et al.
背景：肝细胞癌（HCC）作为癌症死亡的主要原因，其发病率随着慢性肝病发病率的升高而增加。索拉非尼是唯一被批准用于晚期HCC的全身治疗药物，可小幅度改善HCC患者的总生存期。临床前研究表明c-Met是HCC的有效靶标，但具有c-Met抑制活性的非选择性TKIs在临床试验中未显示疗效，可能是由于对c-Met的抑制作用不足。Tepotinib（MSC2156119J）是高选择性c-Met抑制剂，具有良好的安全性和抗肿瘤活性，特别是对c-Met阳性实体瘤。我们报道了tepotinib治疗晚期HCC患者的Ib期试验的最终结果。
方法：入组条件：经确诊的亚洲成年HCC患者，BCLC C期；肝功能为Child-Pugh A级，无肝性脑病；ECOG PS 0-2。患者接受300 mg/天、500 mg/天（RP2D）或1000 mg/天的tepotinib治疗， 21天为一个治疗周期。用IHC方法回顾性性确认患者的c-Met表达状态。 c-Met阳性定义为：在≥50%的肿瘤细胞中，MET状态为中度阳性（IHC2+）或强阳性（ICH3+）。
结果：入组了27例患者，7例接受了300 mg/天，14 例500 mg/天，6 例1,000 mg/天tipotinib治疗（其中3例患者减量）。未观察到DLT。22例患者出现了治疗相关性治疗期间的不良事件（TRTEAE），最常见为腹泻（10例）、恶心（8例）、AST升高（7例）和ALT升高（6例）。 9例患者出现≥3级TRTEAE，包括AST升高（3例）和ALT升高（3例）。2例患者的总体最佳疗效（BOR）为PR，其中1例接受了tepotinib 500 mg治疗（缓解持续时间为4.4个月），另1例患者接受了tepotinib 1000 mg治疗（缓解持续时间达19.0个月），均为肿瘤c-Met阳性患者。另外8例患者BOR为SD，1例患者非CR/非PD，14例患者疾病进展（PD）（其中2例不能评估），其中5例患者无疾病进展生存期超过8个月。PK与既往研究一致。
结论：Tepotinib在亚洲晚期HCC患者中治疗剂量高达1000 mg/天，耐受性良好，未达到最大耐受剂量；具有抗肿瘤活性，特别是在肿瘤c-Met+的患者中。本研究正在进行的II期部分将头对头比较tepotinib和索拉非尼一线治疗c-Met + HCC的疗效和安全性。临床试验登记号：NCT01988493
参考文献
[1]. Santoro A, et al. Tivantinib forsecond-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomised,placebo-controlled phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan; 14(1):55-63.
[2]. ArQule Announces Top-Line Resultsof Phase 3 Clinical Study of Tivantinib in Hepatocellular Carcinoma in Japanhttp://www.kyowa-kirin.com/news_releases/2017/pdf/e20170327_01.pdf
[3]. LlovetJ M, et al. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in thegenomic era. NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY, 2015, 12(7):408-24.
[4]. P-118* Tepotinib (MSC2156119J) monotherapy in patients with MET-positive advancedhepatocellular carcinoma with Child-Pugh Class A liver function who have failedsorafenib treatment: phase Ib/II trial. Annals of Oncology 26 (Supplement4): iv1–iv100, 2015
