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01
糖以及糖基化终端产物AGEs
糖基化反应最早由Maillard报道，他发现还原性的糖可以使食物变棕色，这一反应不但引起颜色的变化，同时也导致气味和味道的变化，所以对食品科学非常重要。在20世纪60年代，医师们确定Maillard反应在糖尿病人的体内中也有发生，并称之为糖基化，糖尿病人的糖基化反应的最著名的副作用产物是糖基化的血红蛋白或者血红蛋白A1c, 血红蛋白A1c目前是血糖控制的标记物，用于评估糖尿病综合症的风险，糖尿病人的蛋白质糖基化发生在多种组织中，会导致常见的综合症状如心血管疾病、肾脏疾病、视网膜疾病、以及神经疾病。
图一
糖基化的化学过程已经非常清楚，见图1。糖基化通过一个非酶催化的反应开始，最终导致糖基化终端产物的不可逆生成。第一步是还原性糖的醛基或者酮基部分与蛋白质的游离氨基酸部分结合，生成Schiff碱，Schiff碱经过Amadori重排，生成Amadori产物，进一步形成反应性极高的二羧基化合物，二羧基化合物是AGEs的前身。它可以由Schiff碱的氧化发酵（称为Namiki途径）、或者金属催化的葡萄糖氧化（Wolff途径）、或者脂质的过氧化（Acetol途径）生成。二羧基化合物一旦形成，会与各种细胞内和细胞外的蛋白质反应导致稳定、但是不可逆的AGEs的形成，有些AGEs例如戊糖具有黄棕色，可以用荧光方法检测，包括检测皮肤中的戊糖。
02
糖基化与皮肤衰老
目前已知糖基化反应发生在内源性和外源性皮肤老化过程中，糖基化开始于30岁至40岁之间，影响胶原蛋白和弹性蛋白分子。外源性影响例如紫外线照射加速AGE在弹性组织变性区域的生成，这些糖基化终端产物是因光老化引起皮肤发黄的原因。胶原蛋白和弹性蛋白的交链使它们变得僵硬、无弹性，从而导致皮肤失去饱满的外观，造成衰老的表征。糖基化的胶原蛋白和弹性蛋白一旦在皮肤上沉积，就不能被除去，所以预防是最好的策略。糖基化反应速度可以由降低食物中糖的摄入量和严格控制血糖量来改变。
糖基化蛋白除了直接影响组织外，还可以与AGEs受体（RAGEs）结合，导致氧化应激和炎症上调。RAGEs是免疫球蛋白在细胞表面的受体，主要在心脏、肺部、以及骨骼肌中表达，AGEs诱发受体后信号传递、激活转录因子核因子κβ（NF-κβ），NF-κβ增加促炎性细胞因子，导致皮肤衰老和炎症，AGEs本身上调氧化应激，称为糖氧化，进一步导致AGEs的生成。
03
糖基化抑制剂
糖基化反应可以在初期或者后期被抑制，AGE抑制剂可以阻止糖与蛋白质的结合，或者通过捕捉糖基化反应中的二羧基化合物、自由基、含氮物质等减弱氧化应激和糖氧化，金属离子在AGEs的生成中起重要作用，因此使用金属螯合剂会有效抑制糖基化反应。后期抗糖基化策略包括抑制交链和阻止RAGEs，所有这些策略都可以有效抑制AGE的生成。目前市场上有许多抗衰老药妆品，这些产品含有各种活性物包括植物提取物、海藻提取物以及其他天然存在的抗氧化剂，这些成分在体外实验中证明具有糖基化抑制活性。
植物糖基化抑制剂
植物提取物是最常见的药妆成分。这些成分非常受消费者欢迎，配方师非常重视它们，因为它们具有多重功效，包括抗氧化。有个非常有意思的研究，把民间传说具有治疗糖尿病的蔬菜提取物用于人的皮肤体外活体移植，测定它抑制丙酮醛诱发的糖基化反应活性。葛根提取物，含有异黄酮葛根素；以及耐寒橡胶树的叶子，含有绿原酸；与已知的强抗糖基化氨基胍盐酸进行对比，结果表明，三种成分在外用于人体皮肤都具有抑制AGEs生成的功效。尽管这些成分没有用于护肤产品中，这个研究为植物提取物和其他化合物的抗糖基化反应抑制活性测定提供了一个很好的实验模型。
药妆成分
绿茶
绿茶作为治疗目的已经被广泛使用，绿茶多酚（GTPs）包括L—EGCG、L—ECG、L—EGC是最强的抗氧化剂，已经证明GTPs具有糖基化抑制活性，动物研究证实使用绿茶提取物可以有效阻止胶原蛋白交链，抑制与衰老有关的AGE的堆积。在患糖尿病的大白鼠实验中，绿茶提取物抑制糖基化以及尾腱胶原蛋白交链，提示GTPs可能在与糖尿病有关的并发症中有治疗意义。另外很有意义的是最近的研究表明茶多酚可以捕捉活性中间物羰基类化合物，可能暗示GTPs抑制AGE的生成不单是抗氧化机理。另有研究表明，外用绿茶提取物可以保护由紫外线诱发的炎症和氧化应激、抑制癌变。因而绿茶提取物在保护以及治疗衰老肌肤中是一个非常有价值的成分。
水飞蓟素
水飞蓟素是类黄酮混合物，可以从奶蓟草的种子中提取出来，水飞蓟素含有抗氧化剂silybin A, B、isosilibybin A,B和silydianin。这些类黄酮类抗氧化剂自古以来被用于肝脏、胆囊疾病有关的治疗，水飞蓟素全身外用证明有效。近来的研究表明，让链脲霉素诱发的患糖尿病小白鼠口服水飞蓟素可以捕捉羰基化合物、阻止交链反应，从而抑制后期糖基化，同一研究还发现，水飞蓟素减少AGE堆积、尾部胶原蛋白交链、以及抗炎介质。外用水飞蓟素具有光保护作用，预防紫外线引起的癌变、氧化应激、以及免疫抑制。水飞蓟素的多途径抗衰老机理使其成为一个非常有前景的药妆成分。
根皮素和根皮苷（苹果）
苹果具有无数的保健功效包括预防癌症、心脏疾病、糖尿病。根皮素是一种仅存于苹果以及苹果产品中的类黄酮。根皮苷是根皮素的葡糖苷形式，最近的研究表明两种物质都具有抗糖尿病的效果。它们阻止葡萄糖的肠吸收，捕捉二羰基类化合物，从而抑制AGE的生成。外用根皮素和维生素C以及阿魏酸对皮肤具有光保护功效，并改善光老化皮肤的外观，因此根皮素在光保护、糖基化抑制、以及衰老肌肤护理方面是有前景的药妆成分。
槲皮素
槲皮素是我们的日常饮食中最丰富的黄酮醇物质，它存在于绿茶、黑茶、革质山柑仔、红洋葱、红葡萄和一些浆果中。与其他类黄酮类似，槲皮素具有广泛的生物活性，包括抗炎和化学保护，在实验模型中，槲皮素证明具有抑制DNA糖基化的作用，体外实验表明槲皮素可以再生成纤维细胞、抑制酪氨酸酶活性，因此这个多酚类物质是一个独特的抗衰老成分。含有槲皮素的药妆品宣称光老化，虽然目前尚无有关的临床试验证据。
蓝莓
蓝莓提取物含有抗氧化剂类黄酮，实验模型中具有糖基化抑制作用，含有蓝莓提取物以及其他活力再生成分的药妆品可以改善皮肤的外观，图2,3。在一个临床试验中，含有蓝莓提取物和C-木糖苷的药妆品的糖基化抑制作用和在II型糖尿病女性中改善轻度至中度光老化，C-木糖苷刺激黏多糖，蓝莓提取物抑制糖基化。经过12周每天两次使用，研究人员发现，相对底线，皮肤水分、皮肤厚度、细纹、紧致度、光泽、起皱以及整体外观方面都有显著改善。AGE抑制作用由皮肤自发荧光测定，在整个实验过程中没有改变。尽管实验人员在3个月的过程中没有发现糖基化抑制作用，作者建议也许需要更长的时间才能观察到AGE堆积的变化。这一研究可以作为抗糖基化药妆品体内实验的极好的模型。
石榴
石榴是一个古老的果实，被用于治病和护肤，果实的皮具有收敛止血效果，石榴籽油富含保湿脂肪酸。石榴籽油、果汁和果皮含有多酚类化合物，这些多酚具有很强的抗氧化、抗糖基化、抗炎和抗癌活性。石榴籽油在细胞培养中刺激角化细胞增殖，果皮提取物刺激胶原蛋白I前体的生成，抑制金属蛋白酶的活性。最近的一项研究表明，石榴的硬壳中分离的多糖可以抑制酪氨酸酶、中和自由基、阻止AGE的生成，作者们建议这种在制备石榴汁时生成的副产物可以作为提取护肤成分的有用原料。石榴提取物在多种药妆品中使用，宣称重焕衰老肌肤和淡斑。
药草和调味料
有一个比较研究，在体外实验中测试24种药草和调味料对白蛋白的糖基化抑制作用，调味料较药草的功效更强，姜、肉桂、多香果、以及丁香的作用最强，鼠尾草、牛至、龙蒿和迷迭香提取物也具有活性，但较低。下面讨论具有糖基化抑制活性的植物。
迷迭香
迷迭香是一种常见的调味料，具有独特的香味和味道，迷迭香含有酚类化合物，包括carnasol,rosmanol,咖啡酸，carnosic acid以及ursolic acid。迷迭香提取物具有一个强抗氧化剂并且具有抗微生物活性、抑制紫外线诱发的金属蛋白酶，迷迭香叶的乙醇提取物，Rosm 1可以抑制皮肤表面油脂的氧化、保护皮肤不受自由基损伤，此外，体外研究证实迷迭香提取物具有抑制胶原蛋白糖基化的作用，使之成为抗糖基化药妆品的活性成分。
姜黄
姜黄是一种药草，有悠久的中药使用历史，姜黄根磨成粉成为调味料姜黄，姜黄作为调味料用于料理如咖喱。姜黄含有活性成分姜黄色素，一种多酚类抗氧化剂，呈黄色，姜黄色素具有多种生物活性包括抗菌、化学保护、化学治疗、伤口愈合、抗炎以及抗增殖功效。尽管有多种功效，姜黄色素在人体中的应用很有限，因为摄入之后它的生物利用率非常低。研究人员在寻找改善吸收、保持姜黄色素生物活性的方法，如纳米技术、脂质体技术以及其他传递方法。研究表明姜黄色素具有抗糖基化活性，动物实验显示糖尿病大白鼠口服姜黄可以减少胰岛素的敏感性、降低血糖、降低炎症、抑制AGEs以及胶原蛋白的交链。
外用姜黄素凝胶被用于临床研究，姜黄素凝胶用于患有牛皮藓的病人，可以抑制牛皮藓皮肤的磷酸酶激酶的活性。在一个大规模无对比实验中，647位牛皮藓病人，使用外用类固醇与姜黄素凝胶结合，经过16周治疗70%的病人达到完全清除，同样的凝胶使用较高浓度的姜黄素，对220个经过手术的病人中，显示可以避免、减少伤疤的生成。同一研究组对有光损伤皮肤的病人进行实验，发现经3-6个月外用姜黄素凝胶可以多方面改善受损肌肤，包括光化性角化病、lentigenes、肤质、并减少皱纹。姜黄素改善紫外线损伤皮肤的作用机理是多方面的，包括抗氧化、抗炎、抑制活性蛋白1（AP1）以及防止糖基化。
海洋来源的糖基化抑制剂
海洋来源的活性成分越来越受关注，褐藻含有phlorotanins,是多酚类抗氧化剂，具有各种生物活性。海藻phlorotanins包括phloroglucinol, diphlorethohydroxycarmalol,eckol以及dieckol，它们在褐海藻Eckolnia cava中含量也很丰富，这些化合物是强抗氧化剂，并且通过下调NF-κB起抗炎作用，E. cava的提取物是金属蛋白酶和酪氨酸酶抑制剂，并且抑制活性蛋白1(AP-1)，使它们在护理衰老肌肤中非常有意义。phloroglucinol，phlorotanins的组成物之一，在体外实验中抑制糖基化，此外，海藻多糖岩藻依聚糖可以阻止AGEs受体，抑制AGEs堆积以及由AGEs引起的阻止损伤。红藻中发现的类胡萝卜素虾青素已经表明可以抑制糖基化。 海洋生物成分在阻止早期和晚期糖基化反应、抑制AGE中都非常有意义。
其他重要的糖基化抑制剂
α硫辛酸（ALA）
α硫辛酸是一种天然存在的抗氧化剂，溶于水和油，ALA及其还原型二氢硫辛酸(DHLA)捕捉自由基、帮助维生素E和C的再生、螯合金属离子、具有抗炎活性。在STZ诱发的糖尿病大白鼠的实验中，口服含有ALA的保健品减少血清和肾脏的AGEs，降低氧化应激从而抑制RAGE的表达。用果糖喂过的大白鼠实验表明，高糖饮食引起的胶原蛋白交链和胶原蛋白合成降低等的问题可以通过口服ALA来缓和。含有ALA的药妆品很多，通常宣称抗氧化和抗衰老功效，关于ALA药妆品的研究比较有限，在一个随机、空白对比的双盲实验中，33位女性使用5%ALA膏霜在半边脸，另半边脸使用空白对比，空白对比含有0.3%辅酶Q10和0.03%乙酰左旋肉碱，经过12个星期，激光轮廓测量表明眼眶周围的皱纹使用ALA的半边脸较空白对比具有统计学意义的显著改善，临床试验和图像分析显示使用ALA膏霜的人群在衰老整体评价中具有显著的改善。
肌肽
肌肽，存在于人体的肌肉和大脑中，它作为一个细胞内的缓冲剂捕捉羰基化合物以及防止蛋白质交链，肌肽是一个多机理抗氧化剂，可以螯合锌和铜，与葡萄糖竞争而抑制蛋白质糖基化。这个二肽在人类成纤维细胞培养中可以延缓衰老，延缓衰老加速的小白鼠的老化进程。肌肽保健品非常容易买到，被推荐用于治疗老年痴呆症、预防糖尿病并发症、以及抗衰老剂。研究表明，口服肌肽保健品可以改善皮肤外观如细纹、皱纹等。由于具有如上一些生理活性，已经开发了含肌肽的药妆品来对抗糖基化和肌肤衰老。
04
结论
抗糖基化护肤药妆品是一个新的商机，这类产品在大众护肤品以及高端护肤品市场中都有销售，它们含有多种新颖的植物抗氧化剂以及其他糖基化抑制剂。糖基化的重要性以及其在皮肤老化中的角色这个新兴的概念正在被医师以及消费者所接受，使用功能性食品、保健食品以及外用化妆品抵御糖基化，为期待皮肤再生/重焕青春的消费者提供了新的途径。
