2型糖尿病（T2DM）是一种异质综合征，其特征是由于胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌减少，导致血糖控制进行性恶化。
由于其高患病率和严重发病率，已成为全球人类健康的严重威胁。
饮食控制、体育锻炼和降糖药物已被证明可以暂时改善高血糖，但不能抑制T2DM的发病机制或降低发病率。因此，需要开发更有效的治疗T2DM的方法。
间充质干细胞 (MSCs) 是一种成体干细胞，通过分泌多种细胞因子和免疫抑制分子，具有很强的抗炎和免疫调节能力。其已成功应用于治疗不同类型的自身免疫性疾病，如中风、心肌梗塞、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病。胰岛中的慢性炎症反应和免疫紊乱会导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞破坏和T2DM的发病。因此，MSCs移植可能是T2DM的一种治疗选择。以往的动物研究表明，MSCs治疗通过促进胰岛恢复和减轻胰岛素抵抗来改善高血糖。此外，越来越多的临床试验报告了MSCs移植对T2DM患者的治疗效果和安全性。
1.人UC-MSC的表征
培养的人类UC-MSCs具有双极纺锤形和成纤维细胞样形态，随后检查了贴壁细胞的免疫表型特征和多向分化潜能。细胞表达UC-MSCs的表面标志物，包括CD90、CD73和CD105，而UC-MSCs的阴性标志物，包括CD34、CD45和HLA-DR，均未检测到. 此外，UC-MSCs 表现出对成骨细胞和脂肪细胞的分化潜力。
2.研究人群
2015年10月至2018年12月期间，筛选了183名患者的资格，最终招募了91名患者。入组受试者被随机分配接受UC-MSCs移植（n =45）或安慰剂（n=46）。共有73名（86.8%）患者完成了试验，其中UC-MSCs组37名（82.2%）患者和安慰剂组36名（78.3%）患者。安慰剂组中的两名患者未完成所有治疗。2例患者因不良事件退出，两组均失访6例。两组患者在基线时的人口统计学和临床特征是平衡的。
3.疗效
与安慰剂组相比，UC-MSCs组有更多患者达到主要终点。治疗后48周，UC-MSCs组20%的患者达到HbA1c<7.0%和每日外源胰岛素降低≥50%的目标，而安慰剂组为4.55%。两组之间比率差异的95% CI为2.25-28.66%。
在两组中，与其各自的基线值相比，9、20、32和48周的每日胰岛素需求量逐渐减少（与两组基线相比，p<0.01）。然而，在9、20、32和48周时，UC-MSCs组患者的胰岛素需求仍低于安慰剂组。两组在相同时间点的总胰岛素剂量观察到相似的模式（38.80±15.89vs49.75±14.92U/天，p<0.01; 37.81±19.87vs45.56±19.14 U/天，p>0.05；37.32±19.63与46.19±21.85 U/天，p>0.05；34.51±20.19vs45.19±21.21 U/天，p<0.05。在9、20、32和48周时，UC-MSCs组的胰岛素减少百分比显著高于安慰剂组（30.00%vs12.77%，p<0.01；27.83%vs15.25%，p<0.01 ; 24.44% vs 10.24%, p < 0.05, 27.78%vs15.62%, p<0.05）。总体而言，13.5% (5/37) 的患者在UC-MSCs 移植后8-24周（12±7.6周）内不再使用胰岛素，并且在37.2±15.2周内没有重复使用胰岛素，而安慰剂组中的所有患者除外。
用UC-MSCs或安慰剂治疗后的胰岛素需求和HbA1c水平
UC-MSCs移植后HbA1c水平下降，治疗后9周降幅最大，随访20、32、48周略有升高；然而，它们仍然低于基线值。此外安慰剂组的HbA1c水平在9周时略有下降，然后逐渐升高至较高水平。随访期间UC-MSCs组HbA1c水平低于安慰剂组（ 9周和48周p <0.01，20周p<0.05，32周p<0.05）两组）（图2D）。UC-MSCs组的HbA1c水平在48周时下降了1.31%，而对照组仅下降了0.63%（p=0.0081）。与安慰剂组相比，UC-MSCs的更多参与者在9、20、32和48周时达到了目标HbA1c水平（<7.0%）。这些结果表明了UC-MSCs移植在T2DM中的治疗潜力。
UC-MSCs 组的空腹C肽水平在治疗后没有显著变化，但安慰剂组下降（图3A）。UC-MSCs 组中胰高血糖素刺激的C肽水平倍数变化在9周时增加，在20周和48周时逐渐降低。安慰剂组C肽水平的倍数变化逐渐降低。UC-MSCs 组中的AUCC-pep在9周和20周时增加，在48周时略有下降，安慰剂组逐渐下降。这些结果表明，UC-MSCs并未显著改善T2DM患者的胰岛β细胞功能。
1.HEC结果显示
UC-MSCs移植有效降低了T2DM患者的胰岛素抵抗。安慰剂组在基线和9周和48周的GIR分别为3.26、3.26和3.60 mg/min/kg（与基线相比p>0.05），UC-MSCs组的GIR分别为3.12、3.97和分别为4.76 mg/min/kg（ 与基线相比，第9周和第48周时p<0.01）（两组之间在第 9周时p<0.05，在第48周时p<0.01）。
2.安全性
所有不良事件总结在表3中。UC-MSCs组中的两名患者退出试验。一名女性患者有10年的高血压和高血脂病史，在第三次输注UC-MSCs后1个月出现脑梗塞。治疗两个月后康复。一名男性患者在第三次输注UC-MSCs后3个月因意外导致股骨颈骨折。在与独立裁决委员会讨论后，认为这些事件与UC-MSCs治疗无关。
3.在安慰剂组中，一名患有胰岛素自身抗体（IAA）阳性的患者和一名患有增生性贫血的患者退出了试验。一名患者被诊断为甲状腺乳头状癌，一名患者在最后一次就诊时被诊断为前列腺癌；因此，他们停止了这项研究。在研究期间没有报告与治疗相关的死亡。其他患者肿瘤标志物未见阳性，影像学检查未发现肿瘤。体质检查和实验室测试显示，在随访的48周内没有其他与UC-MSCs相关的副作用。所有患者 (n=91) 仍在接受潜在迟发性副作用的随访。
MSCs可以来源于各种组织（例如，骨髓、脂肪组织和脐带），MSCs的获取或应用是没有伦理争议的。MSCs最初是从骨髓中分离出来的，这被认为是用于治疗T2DM的最容易获得的 MSCs来源。几项临床试验证实了骨髓来源的MSCs (BM-MSCs)在T2DM中的治疗潜力。脐带来源的MSCs (UC-MSCs)具有与BM-MSCs相似的免疫抑制特性，并且由于其低成本、无痛、高产量、快速收集和非免疫原性特征而具有治疗T2DM的临床潜力。然而，很少有临床研究专注于用UC-MSCs治疗T2DM，也少有临床试验报道 UC-MSCs对T2DM患者胰岛素抵抗的影响。
因此，开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，以探讨静脉输注UC-MSCs在T2DM患者中的疗效和安全性。
这项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验表明，与安慰剂组相比，在肘关节静脉输注UC-MSC可使更高比例的患者达到目标HbA1c水平<7.0%和降低每日胰岛素用量，48周时≥50%。UC-MSCs 治疗减少了每日胰岛素需求，降低了HbA1c水平，并以时间依赖性方式改善了胰岛素抵抗。未发生与UC-MSCs移植相关的重大不良事件。这些结果表明了UC-MSCs移植治疗T2DM是安全和有效的。
END
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