专注于研究神经退行性疾病
探索痴呆背后的秘密，关注痴呆的筛查与诊断
我的父亲，他认不出我来了，他看我的眼神就像在看一个陌生人。
这是电影《困在时间里的父亲》当中的一句台词。该电影以身患阿尔茨海默症（Alzheimer 's disease，AD）的老人安东尼的视角，讲述了他逐渐接受AD带来的思想和现实的变化。
AD是一种中枢神经系统的退行性病变，在老年人群中发病率高。疾病的主要特征包括进行性的认知功能障碍和行为损害，患者的脑细胞功能会发生退化，导致智力减退、情感和性格变化，最终严重影响日常生活能力。
据世界卫生组织统计全世界有超过5500万人患痴呆症，其中AD是痴呆症最常见的形式，约占病例数的60-70%。我国约有1000万阿尔茨海默病（AD）患者，数量居全球之首。预计到2050年我国阿尔茨海默病患者将超过4000万人。AD治疗领域面临着患者数量快速增长，患者家庭经济负担沉重的双重问题，也存在“早筛少、购药难、就医难、康复慢”等四大难题。
AD最早于1906年，被德国医生阿尔茨海默发现，由此得名。他在尸检脑片上发现该患者有严重的脑部萎缩及神经细胞周围反常的沉积物。
阿尔茨海默病患者脑内，以斑块形式存在的β淀粉样蛋白
1984年，来自加州大学圣地亚哥分校的乔治·格伦纳（George Glenner）和黄坚（Caine Wong）发现AD患者脑内的沉积物是由Aβ构成的。
1988年，哈迪和他的同事杰拉德·希金斯提出了一个里程碑式的观点，他们首次使用了“淀粉样蛋白级联假说”这一术语。该假说指出由Aβ沉积形成的淀粉样斑块会引起神经元死亡，并最终导致痴呆的发生。
然而之后的许多研究，通过对AD病人的大脑分析，发现了淀粉样斑块沉积和突触损失之间并没有直接的相关性［1-2］。甚至在一些研究中，一些认知正常的人在死后他们的大脑中检测到大量的淀粉样蛋白斑块。此外，在AD转基因小鼠大脑中检测出斑块沉积之前，这些小鼠就已经表现出了认知缺陷和记忆障碍［3-5］。
直到1998年，Lambert等［6］证明Aβ能够自发形成小的可溶性寡聚体，称之为Aβ衍生的扩散配体（Aβ-Derived diffusible ligands，ADDL），而这种ADDL在没有淀粉样纤维或更大聚集体的情况下就具有神经毒性。随后越来越多的研究表明Aβ寡聚体（Aβ oligomers,AβOs）在AD患者的脑提取物中有显著升高［7-9］。同时AβOs 特异性抗体可以有效地抑制它们的神经毒性［10］。目前，越来越多的证据支持 “Aβ寡聚体假说”［11-12］。
“Aβ寡聚体假说”认为，AβOs是Aβ的最大毒性和致病性形式，免疫化学和免疫组化都证明了AβOs的累积发生在出现斑块之前。有证据表面，创伤型脑损伤，较差的饮食和睡眠质量，糖尿病，大气污染，高胆固醇血症等可能引发AβOs的积累［13］。
根据上述研究因素可以针对的进行干预，预防或减缓AD的发生：保持健康的饮食、锻炼身体、控制血压、控制血糖、建立良好的社会心理环境、普及AD相关知识等。
从1906年阿尔茨海默医生首次报道了一个AD病例，到1992年提出的“淀粉样级联假说”，再到现在的“Aβ寡聚体假说”；从最初认为淀粉样斑块作为神经毒素，到现在认为可溶性AβO作为最主要的神经毒素而导致突触损伤以及神经元死亡。近年来，关于AβOs在脑内的神经毒性作用的报道越来越多，AβOs在AD发病机制中的假说也获得了更多的支持。因此AD治疗中针对AβOs的靶向治疗药物也开始增加。鉴于AβOs在除AD外的其他疾病中的毒性作用，靶向AβOs的治疗可能会使更多患者受益。
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13. De Felice FG (2013) Alzheimer’s disease and insulin resistance: Translating basic science into clinical applications. J Clin Invest 123, 531-539.
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