PROTAC| ARV-471：最有望率先上市的 PROTAC 药物

PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimera， 蛋白降解靶向嵌合体)。PROTACs是一种双功能分子，由三个部分组成：靶蛋白配体（POI），负责与目标蛋白结合，E3泛素连接酶配体（E3 Ligase recruiter），负责招募E3泛素连接酶和 连接链 将上述两部分连接起来。

Source from  Garber, K. The PROTAC gold rush. Nat Biotechnol 40, 12–16 (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-021-01173-2

PROTACs的作用机制是通过将目标蛋白与E3泛素连接酶拉近，促使目标蛋白被泛素化标记，随后被蛋白酶体降解。这种技术可以靶向传统药物难以作用的“不可成药”蛋白。

知识点敲黑板

2001年 Ray Deshaies 和 Sakamoto  博士 在PNAS 共同提出 靶向蛋白质降解领域的概念。该研究首次提出使用双功能分子将目标蛋白质招募到 E3 泛素连接酶复合物（具体为 Skp1-Cullin-F box 复合物），从而使目标蛋白被泛素化并通过蛋白酶体降解。

Sakamoto, K. M., Kim, K. B., Ransick, A., Stein, B., & Crews, C. M. (2001). “Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation.” Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(15), 8554–8559.

细胞内许多蛋白质的水平都由依赖于泛素的蛋白降解途径调控。在这一过程中，最为人熟知的酶之一是泛素连接酶复合体 SCF（Skp1-Cullin-F box 复合体），它负责将泛素附加到目标蛋白上，从而促使其被降解。研究人员试图利用这一天然的降解系统，通过人工手段将特定蛋白质导向 SCF 复合体，实现对其泛素化并最终降解。为此，他们选择了蛋白甲硫氨酸氨肽酶-2（MetAP-2）作为研究对象，该酶能够与抗血管生成抑制剂卵毒素发生共价结合。

研究人员合成了一种嵌合化合物，命名为 Protac-1（蛋白靶向嵌合分子 1），其具有两个功能域：

实验结果表明，通过 Protac-1 的作用，MetAP-2 能够被有效地招募至 SCF-β-TRCP 复合体中，进而实现其泛素化和蛋白酶体依赖性降解。

这一方法为未来实现蛋白质的条件性失活以及针对疾病相关蛋白的清除提供了新的思路和可能性。

Arvinas

Arvinas 成立于 2013 年，旨在将学术界关于 PROTAC 技术的突破性研究成果转化为临床可用的治疗方法。

Arvinas 的 PROTAC平台 发现引擎
我们的 PROTAC 发现引擎正在孕育多项处于临床阶段的项目，这些项目有望为患者带来实质性的帮助。

E3 知识库
Arvinas 在将合适的 E3 泛素连接酶与合适的目标蛋白匹配方面拥有深厚的经验。人体内存在600多种 E3 泛素连接酶，Arvinas 正在不断拓展能力，开发出能够招募具有特定表达模式的 E3 泛素连接酶的新型 PROTAC 分子，例如针对肿瘤局部或中枢神经系统中特异性表达的 E3 酶，从而为靶向癌症和神经疾病的治疗开发提供潜在优势。

先进的筛选能力
Arvinas 拥有尖端的高通量筛选技术和 DNA 编码文库（DEL）筛选平台，这使我们能够识别全新的靶点结合“武器”，包括那些传统上被认为“不可药物化”的靶点，以及新的 E3 泛素连接酶结合分子。与传统文库不同，我们的文库专为整合进 PROTAC 分子并优化其药物样特性而设计。

对“泛素化区域”的深刻理解
仅仅了解 PROTAC、目标蛋白和 E3 泛素连接酶之间形成三元复合物是不够的。在 Arvinas，我们利用结构和生化信息，精准预测目标蛋白上哪些赖氨酸残基可以被泛素“标记”，并据此设计 PROTAC 分子来最大化降解效果。

ANGLE：Arvinas 下一代连接子演化
我们优化的连接子整合了 Arvinas 长期设计 PROTAC 的所有经验，使得新开发的分子从一开始就具备更高的效力和选择性。

预测性计算建模
借助基于三元复合物结构的计算建模和设计算法，我们常常在第一批化学系列中就能构建出具有高效降解能力的候选分子。

最先进的蛋白质组学能力
PROTAC 分子的选择性往往远超其靶点结合部分。我们先进的蛋白质组学技术使我们能够精准解析这种选择性，并迅速迭代优化降解剂对目标蛋白的选择性。

创新规则：
多年来，传统的小分子药物研发一直遵循“5 规则”（Rule of 5）。而 Arvinas 则基于自身的研发经验，制定了专有的 Arvinas 规则，从而设计出诸如口服给药和可穿越血脑屏障的 PROTAC 分子。

体内 PK/PD 及疗效关系的深入理解：
我们对影响 PROTAC 在体内分布和目标蛋白降解的分子特性有着全面而深入的了解，这使我们能够开发出兼具药物特性和活性的 PROTAC 分子。

我们的 PROTAC 发现引擎已经构建出一条强大的研发管线，并推动了行业内靶向蛋白降解领域的一系列重大突破：

肿瘤管线

Vepdegestrant（ARV-471）

ARV-471是一种由 Arvinas 和 辉瑞（Pfizer） 合作开发的口服 PROTAC 雌激素受体降解剂，用于治疗 雌激素受体阳性（ER+）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-） 的局部晚期或转移性乳腺癌患者。旨在通过降解雌激素受体（ER）来阻断雌激素信号通路。其作用机制包括：

靶向结合 ER：Vepdegestrant 的一端与 ER 结合。

招募 E3 泛素连接酶：另一端与 E3 泛素连接酶（如 VHL 或 CRBN）结合。

诱导 ER 降解：通过泛素-蛋白酶体途径，标记并降解 ER 蛋白，从而彻底消除 ER 的功能。

这种机制不仅抑制了 ER 的活性，还克服了传统内分泌疗法（如他莫昔芬或芳香酶抑制剂）可能产生的耐药性问题。

Source from: Sheryl M. Gough, et al. Oral Estrogen Receptor PROTAC Vepdegestrant (ARV-471) Is Highly Efficacious as Monotherapy and in Combination with CDK4/6 or PI3K/mTOR Pathway Inhibitors in Preclinical ER⁺ Breast Cancer Models. Clin Cancer Res 15 August 2024; 30 (16): 3549–3563. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-3465

知识点敲黑板

什么是雌激素受体？
雌激素受体（ER）是一种核内激素受体。在正常细胞信号通路中，雌激素（一种激素）与 ER 结合后，ER 会转移到细胞核内，与其他信号蛋白发生相互作用。检测到雌激素受体阳性的乳腺癌通常称为 ER 阳性（ER+）乳腺癌。

雌激素受体与乳腺癌有什么关系？
许多乳腺癌的发生和发展与雌激素受体信号通路密切相关。对于转移性 ER+ 乳腺癌患者，通常会使用激素治疗（也称为内分泌治疗）。然而，对于病情进展迅速或对常规激素治疗反应不佳的患者，可能需要采用其他激素治疗方案。因此，对于 ER+ 乳腺癌患者来说，依然存在显著的未满足的治疗需求。

为什么雌激素受体是一个重要的靶点？
乳腺癌是美国最常见的癌症，也是女性癌症死亡的第二大原因。约 80% 的新诊断乳腺癌病例为 ER+。由于大量研究已经证明 ER 信号通路在乳腺癌发生中的核心驱动作用，靶向降解雌激素受体一直是 Arvinas 长期关注的重要治疗方向。通过降解 ER，可以从根本上抑制其驱动乳腺癌生长的作用，为患者带来新的治疗希望。

神经管线

ARV-102(临床1期)

ARV-102 是一款新型口服 PROTAC，旨在穿越血脑屏障并靶向富含亮氨酸重复结构的激酶 2（LRRK2），这种大型多结构域的支架激酶与多种神经疾病的发病机制密切相关。人类遗传学研究显示，LRRK2 的活性和表达水平升高与包括帕金森病和进行性核上性麻痹在内的多种神经疾病的发病机制密切相关。Arvinas 正在开发可口服、能够穿越血脑屏障的 LRRK2 PROTAC 降解剂，为治疗相关神经疾病提供新的潜在疗法

知识点敲黑板

什么是 LRRK2？
LRRK2（富含亮氨酸重复激酶 2）是一种大型多结构域的支架蛋白。LRRK2 的突变和遗传变异会导致或与某些神经退行性疾病的风险增加相关，尤其是进行性核上性麻痹（PSP）和帕金森病（PD）。

LRRK2 与神经退行性疾病的关系
某些突变或遗传变异可能会导致 LRRK2 的活性或表达增加，从而破坏维持神经元健康和功能的重要细胞过程。这种破坏不仅影响参与运动控制的多巴胺能神经元，还会影响控制神经免疫功能的微胶质细胞，特别是在衰老过程中。

为什么 LRRK2 是一个重要的靶点？
LRRK2 被认为是一个重要的 PROTAC 降解靶点，原因包括：

• 科学数据表明，LRRK2 的支架功能促进神经元死亡；
• 降低 LRRK2 水平在帕金森病模型中可以拯救神经元损失；
• LRRK2 的活性增加和表达水平升高可能在 PD 和 PSP 的发病中起关键作用。

 BBB 穿透口服 PROTAC 分子
我们开发的口服 PROTAC 分子不仅能够穿越血脑屏障，还能够在不同物种中优化降解脑内 LRRK2 蛋白，并且在灵长类动物的大脑深部区域具有广泛的生物分布。正如下图所示，经口服给药后，这些 LRRK2 PROTAC 能够在包括大脑皮层、纹状体和小脑在内的多个重要区域诱导 LRRK2 降解。
这些大脑区域在神经退行性疾病中非常重要，而对于传统的生物制剂和基因治疗方法来说，通过静脉或鞘内给药难以有效到达。因此，我们的口服 BBB 穿透 PROTAC 技术展现了独特优势，即可口服给药并实现大脑内均匀的药物分布。