在癌症治疗领域取得成功后，生物制药行业如今正着眼于利用 CAR-T 细胞疗法攻克新的目标 —— 自身免疫性疾病，预计今年将有多项早期到中期的研究结果公布。
2022 年 9 月，《自然医学》杂志上发表了一篇引人入胜的报告。尽管这项研究规模较小，但它对生物制药行业产生了巨大影响。
（Frontiers in CAR-T cell therapy for autoimmunediseases）
该研究招募了 5 名患有系统性红斑狼疮（SLE）的患者。系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，患者的免疫系统会攻击自身身体。SLE 会引发全身多个器官的炎症，并可能表现出各种各样的症状，包括发烧、血栓、四肢肿胀、疲劳和口腔溃疡。
目前尚无治愈 SLE 的方法，但《自然医学》上的这篇论文燃起了治愈的希望。该研究测试了一种相对较新的技术，即 CAR-T 细胞疗法。这种疗法通常会提取患者自身的免疫 T 细胞，在体外对其进行改造，使其对特定的靶细胞更具杀伤力，然后再将改造后的 T 细胞重新注入患者体内。
这种方法在癌症治疗方面已经取得了成功，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了几种相关疗法，如吉利德的 Yescarta、强生的 Carvykti 和诺华的 Kymriah 等。《自然医学》的这项研究暗示了 CAR-T 疗法在自身免疫性疾病治疗方面也有类似的潜力 —— 接受治疗的 5 名患者平均实现并维持了 8 个月的缓解期，且不再需要其他治疗来控制 SLE。
两年后，《新英格兰医学杂志》发表了一项规模稍大的研究（纳入了 15 名患者），证实了这些发现，并指出了更广泛的益处。CAR-T 疗法不仅使 SLE 患者病情缓解，对于患有特发性炎症性肌病或系统性硬化症的患者，也取得了令人鼓舞的治疗有效率。
威廉布莱尔公司（William Blair）的分析师萨米・科温（Sami Corwin）在给 BioSpace 的电子邮件中表示：“细胞疗法是唯一一种似乎能够让患者在较长时间内无需用药即可维持缓解状态的治疗方式，这可以极大地改善患者的生活质量。” 科温还补充道，尤其是 CAR-T 疗法，它提供了一次性的治疗选择，而且与其他治疗方式相比，“不会产生慢性副作用”。
虽然 T 细胞衔接器和自然杀伤（NK）细胞也被视为自身免疫疾病的潜在治疗手段，但 CAR-T 疗法处于领先地位，这是有充分理由的。MD 安德森癌症中心细胞治疗发现与创新研究所所长凯蒂・雷兹瓦尼（Katy Rezvani）在给 BioSpace 的电子邮件中表示：“CAR-T 疗法通过选择性地清除自身反应性 B 细胞，在狼疮和系统性硬化症等疾病的治疗中已经取得了显著成功，实现了免疫系统的持续重置。”
如今，生物制药行业正寻求在早期成功的基础上进一步拓展。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）、凯维纳公司（Kyverna Therapeutics）、CRISPR Therapeutics 公司等多家企业正在推进 CAR-T 疗法在多种适应症中的应用，包括 SLE、多发性硬化症和僵人综合征等。
在此，将回顾这一领域中 5 个最先进的参与者，以及他们如何利用并创新 CAR-T 技术来治疗自身免疫性疾病。
1.百时美施贵宝将 CAR T 癌症治疗专长应用于 SLE
作为 CAR-T 癌症治疗领域的领导者，百时美施贵宝如今正利用其在细胞治疗方面的专业知识来应对自身免疫性疾病。
该制药公司正在研发 CD19 NEX-T，这是一种处于研究阶段的 CAR-T 疗法，旨在寻找在 B 细胞中高度表达的细胞表面蛋白 CD19。一旦与 CD19 结合，CAR-T 构建体就会被激活，释放出一组炎性细胞因子和其他化学物质，从而摧毁目标 B 细胞。
这种方法与百时美施贵宝的 CAR-T 疗法 Breyanzi 的作用机制类似 —— 只不过这一次，该制药公司不是利用这种作用机制来杀死淋巴瘤中的癌性 B 细胞，而是用来清除那些错误攻击健康细胞的有缺陷的免疫细胞。
百时美施贵宝血液学和细胞治疗后期开发副总裁兼负责人罗桑娜・里卡福特（Rosanna Ricafort）在接受采访时称，CD19 NEX-T 是该制药公司的 “首要任务”，公司计划用它 “突破免疫介导疾病治疗的界限”。
为了实现这一目标，该制药公司正在开展针对 SLE 的 CD19 NEX-T 的 I 期 Breakfree-1 和 Breakfree-2 研究。在 2024 年 12 月举行的第 66 届美国血液学会年会上，百时美施贵宝展示了这两项试验的早期数据，结果显示，3 名接受了至少 6 个月跟踪观察的患者能够停止所有其他治疗，且没有出现新的疾病活动迹象。其中 1 名患者在 6 个月时达到了疾病缓解的标准。
除了 SLE，百时美施贵宝还在推进 CD19 NEX-T 在多发性硬化症（MS）治疗方面的研究，并于上个月公布了早期数据，显示出良好的安全性和耐受性。
该制药公司预计今年将从 CD19 NEX-T 的 I 期项目中获得更多早期数据，并在数据允许的情况下尽快开展关键试验。里卡福特表示：“我们的最终目标是针对疾病的根本原因进行治疗，为患有严重自身免疫性疾病的患者实现长期的、无需治疗的疾病控制。”
2.凯维纳公司针对僵人综合征的首款 CAR-T 疗法
今年，凯维纳公司（Kyverna Therapeutics）预计其处于研究阶段的 CAR-T 疗法 KYV-101 将迎来几个关键里程碑。
与百时美施贵宝一样，凯维纳公司的方法也是靶向 CD19，以清除功能失调的免疫细胞，从而实现该生物技术公司所说的自身免疫疾病患者的 “免疫重置”。KYV-101 的独特之处在于，它经过专门设计，可避免细胞因子释放综合征并提高耐受性。
凯维纳公司正在针对 3 种目标疾病测试 KYV-101：僵人综合征（SPS）、重症肌无力和狼疮性肾炎。在这些疾病中，最成熟的适应症是 SPS。该公司首席执行官沃纳・比德尔（Warner Biddle）在给 BioSpace 的电子邮件中表示，凯维纳公司预计将在 2025 年年中完成僵人综合征的 II 期试验招募工作，并在 2026 年初获得主要研究结果。
僵人综合征通常女性患者多于男性，且在 20 至 60 岁的人群中更常见。这是一种罕见的疾病，当人体产生攻击谷氨酸脱羧酶（该酶在一种参与肌肉控制的神经递质的产生中起作用）的抗体时，就会引发这种疾病。常见症状包括肌肉僵硬和疼痛性痉挛。
如果凯维纳公司今年进展顺利，该生物技术公司预计明年将为 KYV-101 治疗僵人综合征提交生物制品许可申请。比德尔表示：“我们相信，针对僵人综合征的这种专注的治疗方法将使我们能够推出市场上首款用于自身免疫疾病的 CAR-T 细胞疗法。”
除了僵人综合征，凯维纳公司今年在重症肌无力方面也期待多个关键进展，包括在 2025 年上半年与美国食品药品监督管理局（FDA）就该 CAR-T 疗法的注册路径达成一致，随后在下半年获得中期主要研究结果。
据比德尔称，凯维纳公司的自身免疫性 CAR-T 项目非常全面，到目前为止，该公司使用 CAR-T 细胞疗法治疗的患者数量最多。
3.CRISPR 公司瞄准 “现货型” CAR T 市场
CRISPR Therapeutics 公司希望借助与福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）合作的基因疗法 Casgevy 所带来的发展势头，目前正推进其同种异体下一代 CAR-T 疗法 CTX112 在各种自身免疫疾病中的临床试验。
CRISPR Therapeutics 公司首席医疗官奈米什・帕特尔（Naimish Patel）在给 BioSpace 的电子邮件中表示，CTX112 的主要优势在于它是 “现货型” 的。“自体 CAR-T 细胞疗法（即从患者自身提取细胞的疗法）的缺点在于，它们非常昂贵，患者需要停止免疫调节治疗以便采集 T 细胞，而且这种疗法并不广泛可用…… 此外，还可能伴有潜在的严重副作用。”
CRISPR Therapeutics 公司正在评估 CTX112 在各种自身免疫疾病中的潜力，癌症研究中的安全性、药代动力学和药效学数据为这一评估提供了支持。该产品目前正处于针对 SLE 的 I 期开发阶段，但在今年 1 月举行的第 43 届摩根大通医疗健康大会上，首席执行官萨马尔特・库尔卡尼（Samarth Kulkarni）透露了公司计划将测试范围扩大到其他自身免疫疾病适应症。
在上个月发布的 2024 年第四季度及全年业务报告中，CRISPR Therapeutics 公司透露，已将 CTX112 的篮子试验扩大到包括系统性硬化症和炎症性肌病。据该生物技术公司称，预计将在 2025 年年中公布研究进展更新。
帕特尔表示：“我们看到了我们的同种异体 CAR-T 项目的巨大潜力，期待在 2025 年年中分享关于 CTX112 的全面项目进展更新。”
4.Autolus 公司等待 Obe-Cel 在第一季度公布 SLE 的研究结果
在这份名单中，唯一一种已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的疗法是 Autolus Therapeutics 公司的奥贝卡他基因自体白细胞（obecabtagene autoleucel，简称 obe-cel）。该疗法于 2024 年 11 月被 FDA 批准用于治疗复发 / 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病，在这一适应症中，obe-cel 以 Aucatzyl 的名称进行销售。
与该类别的大多数其他产品一样，obe-cel 也靶向 CD19 表位。Autolus 公司试图通过一种独特的 CAR 构建体使该候选产品在同类产品中脱颖而出。这种构建体具有该公司所称的 “快速解离” 动力学机制。与传统方法不同，这种机制能够使 CAR 分子与靶标进行可控结合，进而以类似的可控方式激活 T 细胞。据 Autolus 公司称，这种快速解离机制与 T 细胞与其相应受体的生理相互作用非常相似。
2024 年 11 月发表在《新英格兰医学杂志》上的 obe-cel 用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 Ib/II 期研究结果表明，Autolus 公司的快速解离方法提高了 T 细胞的持久性，并降低了 T 细胞耗竭，从而带来了更好的临床效果。接受 obe-cel 治疗后，超过一半的患者实现了完全缓解，估计 12 个月的总生存率为 61.1%。
对于 obe-cel 在自身免疫疾病方面的治疗效果，Autolus 公司目前还没有如此详细的数据。根据该公司 2024 年 11 月的一次展示，该生物技术公司目前正在针对晚期 SLE 开展 I 期 CARLYSLE 研究，预计将在今年第一季度获得初步数据。
5.Cabaletta 公司预计 2025 年 Rese-Cel 将迎来多个关键进展
Cabaletta Bio 公司于 2018 年 11 月成立，明确专注于自身免疫性疾病的治疗，在这一领域走在了前列。它也是这份名单中唯一一家专门为自身免疫性疾病开发处于研究阶段的细胞疗法的公司。
CABA-201，也被称为雷塞卡他基因自体白细胞（resecabtagene autoleucel，简称 rese-cel），是一种处于研究阶段的 CAR-T 疗法，同样靶向 CD19。rese-cel 的独特之处在于它含有一个 4-1BB 结构域，这是一种通常在活化 T 细胞上表达的蛋白质，有助于增强 T 细胞的活性。最近的临床前证据表明，靶向 4-1BB 在治疗自身免疫性疾病方面具有潜力。
Cabaletta 公司正在通过其 I/II 期 RESET 项目在临床上测试这种方法，该项目正在评估 rese-cel 在多种自身免疫性疾病中的疗效，包括肌炎、SLE、系统性硬化症、重症肌无力、MS 和寻常型天疱疮。
在这些适应症中，该生物技术公司将肌炎、SLE 和系统性硬化症列为主要重点。根据其网站信息，对于这些疾病，rese-cel 的作用机制有潜力 “在治疗后 3 个月内显著改善临床疾病活动”。
在上个月的一次公司展示中，Cabaletta 公司公布了 RESET 项目的初步临床数据，称在输注后 22 天实现了 B 细胞 “持续且深度” 的耗竭。此外，使用 rese-cel 治疗产生了良好的治疗反应，表明该疗法有潜力使难治性疾病患者实现无需用药的缓解。
同样，rese-cel 在系统性硬化症治疗中显示出 “无需用药即可产生临床反应” 的潜力，而 SLE 的早期数据则显示出有希望的缓解率。
Cabaletta 公司为 2025 年的 rese-cel 安排了多个其他里程碑事件，包括全年公布更多的临床和转化研究结果，以及与美国食品药品监督管理局（FDA）举行会议，就该产品的注册路径达成一致。
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