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药物递送(五)——微针技术

药物递送(五)——微针技术 小包服
2022-08-17
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导读:点击上方蓝字关注我们 美国权威科普类月刊杂志《科学美国人》(ScientificAmerican)评选的20

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美国权威科普类月刊杂志《科学美国人》(ScientificAmerican)评选的2020年有望改变世界的十大新型技术中,无痛注射微针给药技术名列榜首

评选的标准为获得认可的技术必须具备超越现有技术的潜力:必须能更好地促进社会进步;必须是新兴的且在未来三五年能对该行业产生重大影响。在十强榜单中,位于微针给药技术之后的有鼎鼎大名如雷贯耳的计算机模拟医学、二氧化碳材料、空间计算、低碳水泥、小体积两支传感器、绿色氢能、全基因组合成技术等。可见科学界对于微针技术的高度认可,同时又给与其同等高度的希冀。


文丨木子君

编丨塔卡拉玛干的白杨

一  概  述


1. 微针

微针(MicroneedlesMN)是一种新型的物理促透技术,由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成,针体一般高10-2000微米、宽10-50微米。微针的长度、大小和形状可根据治疗的需求进行个体化设计。微针能定向穿过角质层,产生微米尺寸的机械通道,将药物直接置于表皮或上部真皮层,不用通过角质层即可参与微循环,发挥药理反应。

微针递送药物时将活性成分装载于微针阵列中,药物与皮下组织液之间的浓度梯度形成驱动力,致使药物缓慢释放进入体内,除了具有经皮递送系统的优势外,还有如下优势:

(1)透皮吸收速率稳定;

(2)控制微针长度可避免触及毛细血管和神经末梢,降低或消除疼痛感;

(3)给药方式便捷,可自行使用。

 

2.经皮药物递送系统

2.1 定义和特点

透皮药物递送系统(Transdermal Drug Delivery SystemTDDS)是指药物经皮肤给药进入体循环产生全身或局部治疗作用的给药系统,因其安全有效被广泛应用于临床。药物透过皮肤角质层,实现局部治疗效果;或透过角质层后继续通过表皮层和真皮层,药物经毛细血管进入体循环实现全身治疗

TDDS具有独特的优势:

(1)避免首过效应;

(2)无需针头给药,不产生疼痛感,给药方便,改善患者顺应性;

(3)降低药物酶解的概率,保持药物较高的活性;

(4)能长时间维持稳定的血药浓度,保证稳定的药效,提高安全性。

皮肤角质层是限制透皮给药系统应用的最大屏障,大部分药物难以透过角质层。可经皮递送的药物必须满足以下条件:相对分子质量不得高于500;高活性,低剂量可发挥药理作用;氢键供体小于5个,氢键受体少于10个;油水分配系数适中。这些条件限制了该给药系统的适用范围,只有亲脂性和低分子量药物能够透皮吸收,而例如多肽类、蛋白类这类大分子药物却无法经皮递送。

2.2 皮肤组织

人体皮肤组织由角质层、活性表皮层和真皮层三部分组成。

角质层(Stratum corneum)位于皮肤最外层,厚度约为15~20 µm,由致密的角质细胞组成。角质层细胞内充满密集平行的角蛋白张力细丝,浸埋在无定形物质中,其中富含组氨酸的蛋白质,细胞膜内附有一层厚约12nm的不溶性蛋白质,使细胞膜增厚而坚固,是药物分子透皮有效传输的最大屏障。

表皮层(Epidermis)位于角质层之下,共有五层,厚度约为50~100 µm,含有免疫活性细胞和少量的神经组织,不含有血管,是皮肤吸收重要的途径。表皮层的主要作用就是屏障功能,如对机械性损伤、物理性损伤、化学性损伤的防护,能防御微生物的入侵,同时防止营养物质流失。

真皮层(Dermis)位于表皮层之下,其下便是皮下组织。真皮层含有成纤维细胞,肥大细胞,组织细胞,淋巴细胞及少量真树皮突状细胞,噬黑素细胞,朗格汉斯细胞,还有血管、神经、皮脂腺、汗腺、毛囊等。真皮层的作用是使皮肤富有延展性和弹性,且能保护真皮组织整个毛状组织里面的毛细血管、腺体以及各种物质,能形成离子通道,用于吸收水分和营养物质,所以真皮层也是人体的储水库和营养物质代谢交换场所之一。

 

2.3 促渗技术

皮肤特定的生理结构在保护人体的同时也限制了药物的经皮递送,降低角质层阻力,增加皮肤通透性是药物经皮递送的常用方法

为了促进药物透皮吸收,基于不同的促渗透机制开发了多种物理和化学促透方法。化学方法是利用化学促渗剂来改变皮肤生理特性,对紧密的脂质排列进行破坏,增加角质层的药物渗透量。物理方法是利用物理手段来改变角质层的物理状态和生理特性来提高药物的透皮量。

随着药物递送技术的发展,如脂质体、胶束、乳剂等新型制剂也被用于药物经皮递送。这些新型递送技术能在一定程度上能提高药物经皮递送效率,通过延长药物局部滞留时间来改善疗效,但由于皮肤这道天然屏障的存在,新型药物递送技术仍不能从本质上提高药物透皮递送的效率。目前常用的技术仍是辅助治疗手段,例如电穿孔、超声导入、离子电渗导入、磁场导入、热致孔导入和激光导入等。

 

二  递送技术


1.微针的发展历程

1958年,AlanRichard Wagner就提出了微针皮内注射的概念,并申请了专利,但受限于当时的制备技术,微针无法制备出来用于实际研究,直到1979年专利过期,都未有突破性进展。

1976年,在微针皮内注射的基础上,Gerstel和Place首次提出了微针经皮给药的概念,但在之后的二十多年中,并未有真正的微针可用于实验。

1995年,随着微机电系统加工技术的发展,高精度半导体、微电子设备出现,使Hasmhi等人利用蚀刻技术在硅晶片上首次制备出微针阵列。

1998年,美国佐治亚理工大学的Henry等人首次将微针应用于透皮给药研究,使得微针技术进入正式的药物递送领域,引发了微针开发热潮,直至最后实现产业化。

 

2.微针的分类

第一代微针是硅、氧化硅微针,第二代微针是金属微针,第三代微针为可溶微针,第四代微针则是近几年发展起来的水凝胶微针。按照微针的特点,可将微针具体分为:实心微针、空心微针、包衣微针、可溶微针、水凝胶微针。另有刚兴起的新概念微针技术,冷冻微针技术。

 

2.1 实心微针

实心微针(Solid microneedles)通常由金属材料和非降解聚合物等制备而成,例如硅、二氧化钛,本身不载药,它的作用是穿刺表皮,形成药物渗透所需的微通道。所以实心微针递送药物可分为两步:第一步是使微针穿刺皮肤表面形成微孔道;第二步是移除实心微针后将药物敷在微针穿刺部位,药物由孔道被动渗透进入皮肤。故也用“poke and patch”来表述实心微针。

实心微针所用材料一般为金属和非降解聚合物,所以机械性能强,需要采用激光切割、机械或化学刻蚀这类强力作用的方法制备,也可以铸造和在主模上电镀制备。

作为最早被开发的微针,缺点较为明显,其中最大的问题就是实心微针预处理形成的微通道在24h内会因皮肤愈合而缩短药物作用时间。解决这个问题的常用方法是给药部位密封法:用塑料薄膜或油性软膏对给药部位进行密封,保持局部环境湿润和角质层软化,通过延长微孔道维持时间来延长药物渗透。研究表明,密封法可维持微孔道开放时间持续48~72h。如果在给药部位使用非甾体抗炎药双氯芬酸钠,可将微孔道开放时间延长至7天,但易引起皮肤溃烂。

此外,实心微针因机械强度大,易出现断针现象,滞留体内的阵体给患者带来安全隐患。同时,微孔道因个体差异处于不同的动态恢复状态,造成无法准确控制给药剂量,对于药效学和药动学的评价会存在误差。

 

2.2 空心微针

空心微针(Hollow microneedles),即中空微针,其实质是微米级别的微型注射器,药物被预先装载于针体中空结构或者针腔内,中空针尖刺入皮肤后,药物在组织液浓度梯度的压力驱动下进入体内,实现药物递送

根据制备选用的材料,可将空心微针分为硅空心微针、金属空心微针、聚合物空心微针。硅具有晶体结构,是微针常用的制备材料,微机械加工技术制备硅空心微针已可大规模生产,为提高其生物相容性,常在硅空心微针表面电镀金属涂层或二氧化硅涂层。金属是制备微针的另一种常用材料,金属的成本比硅材料更低,机械性能也更好,更利于递送药物时刺穿角质层,制备技术有模塑、溅射、电镀、激光刻蚀和光化学蚀刻等微电子工艺。聚合物因其良好的生物相容性和柔韧性,是制备新型微针的开发方向,常用的聚合物材料有聚氯乙烯(Polyvinylchloride,PVC)、聚酰胺(Polyamide,PA))、聚碳酸酯(Polycarbonate,PC)、聚醚醚酮(Poly-ether-ether-ketone,PEEK)、聚苯乙烯(Polystyrene,PS)、聚丙烯(Polypropylene,PP)等等,空心微针的制备技术主要有微模塑与热压成型。

在所有类型的微针中,空心微针因其中空结构而载药量最大,且能调节释放速度实现精准给药,但其也存在一些缺点:通常是采用数字化控制微机电系统加工制备空心微针,制备工艺精密且复杂,导致成本高耗时长。同时,因真皮组织紧密排列,空心微针穿刺皮肤易堵塞针孔,影响药物释放速率。而如果给药时用力不当,会造成针体断裂而滞留体外,存在安全隐患。

 

2.3 包衣微针

包衣微针(Coated microneedles),又称涂层微针或者表面载药微针。通过浸润、涂层或者针体外载药的方式,将药物附着于微针表面。给药时,微针刺入皮肤后,药物在皮肤内溶解进入细胞间液,递送入人体内。包衣微针主要用于递送水溶性药物,药物在皮肤内的释放速度快,生物利用度高,易于控制给药剂量,同时适用于小分子和大分子药物。并且,包衣微针可以重复利用。包衣的厚度和针的表面积决定了包衣微针的载药量,但需要保证包衣层的稳定性,不会轻易发生脱落。故也用“coat and poke”来表述包衣微针。

但包衣微针的缺点也很显著:载药量不高,仅适用于需药量少的高分子药物;针体外包衣影响微针针头的尖锐度,给药过程中因皮肤紧密排列产生的摩擦力会导致部分包衣药物滞留角质层无法到达真皮层,降低药物递送剂量。

 

2.4 可溶微针

可溶微针(Dissolving microneedles)是将生物可降解的聚合物材料和药物制备成微针,在刺入皮肤后,由可降解材料构成的针体会在微环境中逐渐降解,药物同步释放,药物分子穿过角质层屏障,经皮下组织吸收进入人体。可溶微针药物递送无需像其他微针那样形成微孔道递送药物后移除针体,极大地改善了病人依从性,同时不重复使用微针也降低了交叉感染的风险。故也用“poke and release”来表述可溶微针。

所以,微针的针头是可溶微针开发的关键,常用聚合物材料的有聚乙烯醇(Polyvinylalcohol,PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)、透明质酸(Hyaluronicacid,HA)、右旋糖酐(Dextran,Dex)、壳聚糖(Chitosan,Cs)、海藻酸钠(Sodiumalginate,Sa)等,也有用制备微球的材料例如聚乳酸(Polylacticacid,PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolicacid,PLGA)等制备微针。聚合物可溶微针的主要制备技术包括铸造、热压、注射成型和微塑模法,相比于其他微针,极大地降低了生产成本。

目前可溶微针是整个微针行业的主流,其主要优势为:能实现高效药物递送,精准控制载药量和微针形态可实现对药物的控释;生产工艺条件温和,保证药物在生产过程中的稳定性;使用生物可降解和生物相容性材料,避免创口感染,安全性高。而制约可溶微针发展的主要障碍是制备材料,能满足要求的材料除了具有生物可降解和生物相容,还必须有足够的机械强度,否则微针无法穿刺皮肤用于药物递送,相信随着现代材料技术的发展,这些问题都能得到妥善解决。

 

2.5 凝胶微针

水凝胶微针(Hydrogel forming microneedles)是由水凝胶聚合基质制备而成,制备方法与可溶微针相似,被认为是可溶微针的亚型,但个人认为这是介于空心微针和可溶微针之间的一种类型。通常采用交联态的水凝胶或者超溶胀聚合物制备而成。水凝胶微针给药时,微针阵列刺入皮肤后迅速吸收细胞间质液进入其网格中,实现材料膨胀但不溶解的特性。此时,凝胶内产生可药物递送的微孔道,药物在组织液的渗透和扩散作用下,经水凝胶的微孔道递送进入人体。

水凝胶微针的载药形式可分为两种:预置于微针基底部、药物与材料共同形成针体。无论是哪种载药形式,都是在水凝胶吸水形成递送通道后,经通道递送入人体。因此,材料形成的孔道是药物递送速率的决定性因素,而材料的交联程度决定其吸水膨胀时微孔道的紧密程度。

水凝胶微针能够在一定程度上抵抗皮肤孔隙闭合的问题,药物递送完后可以被完整去除,不存在针体残留问题。并且制备工艺简单,易于商业化放大生产。限制水凝胶微针的可能是制备材料的问题,如果发展生物相容性更好的水凝胶材料,或许更能促进该类微针的发展。

 

2.6 冷冻微针

冷冻微针(Cryo microneedles)是香港城市大学(CityU)科学家最近开发的一种新型微针技术,一种短于1mm的冰冻微针,针体内装载和储存活的哺乳动物细胞,经皮内递送将治疗性细胞递送入皮肤层。给药时将载有冷冻微针阵列贴片状装置放在皮肤上,冷冻微针穿刺入皮肤,从装置底座脱离后融化,释放针体内的细胞,随后迁移并在皮肤内增殖。这种创新技术微针可以在常规存储条件下中储存数月,运输和使用很便捷。

冷冻微针的最大临床潜力是将其用于树突状细胞(Dendritic cellsDC)疫苗的皮内递送,因为目前的树突状细胞疫苗方案中血液的采集和树突状细胞的生产耗时耗力,且价格高昂,临床应用极其受限,冷冻微针可以解决这些问题。

冷冻微针也有很多问题需要解决:首先是材料问题,必须拥有可满足商业应用且符合治疗标准的材料;其次是生产条件问题,冷冻微针需要在低温下制造,低温灭菌是否能达到无菌标准;最后是载药量问题,冷冻微针的针体内能否负载足够的细胞用于药物递送。

尽管如此,冷冻微针开启了微针应用于细胞治疗领域的全新时代,为细胞治疗提供了另一种简便、安全、高效和微创的发展策略。


三  制备技术



不同种类的微针需要采用不用的制备技术,这主要是因为所选材料性质的不同。随着各类技术的发展,能制备微针的材料越来越多,由最早的硅材料到金属再到聚合物材料,能选择的制备技术也从化学蚀刻技术和微机电系统加工技术发展到激光镭射技术和模具注塑技术等。

 

1.化学蚀刻技术

化学蚀刻(Chemical etching)技术的实质是对光滑平整的材料表面进行微针化处理。化学蚀刻技术的整个制备过程可分为两部分:光刻和蚀刻

光刻是用光线对材料表面进行有选择性地降解处理。光刻步骤如下:

(1)在具有一定湿度的氧气中对材料进行高温氧化处理,在材料表面形成薄膜氧化层,薄膜氧化层的厚度就是微针的长度。高温氧化的温度根据材料的理化性质而定,比如硅材料的高温氧化温度为700~1150℃。

(2)用光敏剂涂抹薄膜氧化层,再将紫外光线透过光栅对氧化层上涂抹的光敏剂进行照射,接触到紫外光线的光敏剂会发生降解,而未接触到紫外光线的光敏剂依旧在材料表面。

(3)洗去材料表面光敏剂的降解产物,其后的材料氧化层便暴露出来,而未发生降解的光敏剂呈点状分布于材料表面。

经三步完成光刻后,接着进行蚀刻:

(1)移除材料表面的裸露的氧化层,被光敏剂覆盖的部分依旧残留在材料表面,呈针状结构。移除氧化层的方法可采用化学溶解移除,也可以采用物理撞击移除。

(2)用紫外光线对针状结构的针尖部分光敏剂进行降解处理,溶剂洗去降解产物后便可收集微针。

以化学蚀刻技术制备微针时,氧化层的厚度决定了针体的长度,光栅的缝隙决定了针体的密度。该制备过程较为复杂,且针体多为柱状,针尖不够锋利,对皮肤的穿刺效果不太理想。

 

2.电系统加工技术

微机电系统(Micro-electromechanical systemsMEMS)加工技术也可以叫表面/体积微加工(Surface/bulk micromachining)技术,是一种通过大机器制造小机器后再利用小机器制造微机器的微米或亚微米级别精细加工技术。微机电系统是可批量制作的微型器件或系统,集微型机构、微型传感器、微型执行器和信号处理和控制电路、直至接口、通信和电源等于一体。

微机电系统加工技术可选用的材料很多,从多晶硅到不锈钢贵金属,从陶瓷到玻璃,都可以用微机电系统加工技术制备成微针。目前的加工技术已能完全满足微针的精度要求,生产过程中全程由计算机程序控制针体的长度和形态,良好的重复性保证微针的均一性。

但微机电系统加工技术也有很大的局限性,工艺繁琐复杂,制备过程耗时,成本昂贵,门槛较高。并且,该法制备的微针都是刚性材质,会因为材质过脆而断裂(比如硅材料),也会因为机械性太强而载药量低(比如金属材料)。

 

3.激光镭射技术

激光(Laser)的音译原名就是镭射,激光技术就是镭射技术。该制备技术是用激光在材料上直接切割成固定的图案,切割部分直立就是微针阵列。这种方法适用于机械性能足够强的材质,多用于制备金属微针。

随着激光技术的发展和完善,使得这种制备方法简单易行,可根据不同的需要实现对针体长度、形态、阵列密度等的完美控制。相比于化学蚀刻技术,该方法因工艺简单而大幅度降低成本,易于实现商业化生产。

此方法的缺点也很明显,因为激光切割的缘故,微针的针体多为扁平形态,导致药物递送时在皮肤中形成的微孔道也是扁平形态,这种形态的微孔道易于闭合,严重影响药物的递送效率。此外,这种方法多用于制备实体微针,但患者对实体微针的依从性远不如可溶微针,可溶微针是目前微针技术发展的主流方向。

 

4.模具注塑技术

模具注塑(Injection moulding)技术需要先有模具,模具常用材质是单晶硅、不锈钢和陶瓷,再用聚合物材料制备微针。具体的制备过程是将聚合物材料高温加热熔融并注入到模具中,待材料冷却后脱模,即可收集到制备的微针

模具注塑技术可通过控制模具来控制微针的特性,例如形态、尺寸、阵列密度等。该方法简单易行,并且可在一般实验室中进行,便于在实验室中利用QbD小试进行处方筛选和优化。

但缺点也很突出:每种模具只能制备一种微针,而模具的制备极为不易;微针脱模时易在模具中残留,导致针体形态各异,均一性较差,模具的清洗也存在不小的困难;实验室小规模制备容易实现,但是大批量生产对模具要求太高,很难实现商业化转化。

 

四  微针产品



如果去细分微针类型和制备技术,给人一种眼花缭乱的感觉,但如果从递送方式来区分微针就会变得简单明了。微针递送药物至表皮层的方式可分为四种:先扎后贴(实体微针)、先扎后释(可溶微针、冷冻微针)、包衣递送(包衣微针)、注射式递送(空心微针、凝胶微针)。化学蚀刻技术、微机电系统加工技术、激光技术一般都用于制备机械力足够强的微针,多用于制备实体微针、空心微针、包衣微针,而模具注塑技术多用于制备凝胶微针和可溶微针。

 

将微针技术与药物递送结合开发成微针仍然停留在科研阶段,未得到足够的开发,目前多用于医美行业。

第一款微针产品是德国滚轮式微针Dermaroller,用于医美行业的皮肤皱纹、红斑、水肿、色素沉着和瘢痕的预防与治疗,针体规格有0.2mm、0.5mm、1.0mm、1.5mm,可根据皮肤情况选用不同长度,还可以与其他配套产品联合使用。

上市的药用微针产品不多,有的是在针体中预装药物直接给药,但更多的微针产品属于未载药的给药装置,可用于多类药物的递送。

表一 部分上市药用微针产品

产品名称

公司

产品特点

V-Go

Valeritas

一次性胰岛素给药

Soluvia

Becton  Dickinson /Sanofi-Pasteur

微针注射器

Nanosoft

Fillmed/NanoPass

微针注射器

Microstructured-transdermal  system

3M

微针贴剂

Valeritas公司开发的V-Go,是一款为成人II型糖尿病患者设计的一次性小型胰岛素注射装置(实质是空心微针),可按需注射胰岛素,需要24小时贴在皮肤上。V-Go支持预先设定胰岛素注射的基础速率,如0.83U/h、1.25 U/h、或1.67U/h,在24h内这三种速率就分别注射20、30、或40 U的胰岛素(U为Units缩写,该装置的注射单位)。如若病人需求量大,可以在基础速率的基础上,实行每小时增加胰岛素注射量。

美国BD Soluvia医疗器械公司开发的Soluvia,实质是微针注射器,针体长度约1.5mm(普通注射器的针头长度约25~40 mm),最大容量为130μL,因给药全程不接触神经而无痛感或痛感较轻。该产品可一次性使用,也可用于同一病人再次使用。因给药剂量有限,通常用于蛋白类生物制品的递送,例如生长激素、干扰素、胰岛素、促红细胞生成素、疫苗等等,同时也能用于高活性的小分子药物(例如吗啡、美洛昔康、抗肿瘤药等)递送。

 

3M公司也是微针技术的先行者,开发的微结构透皮给药系统(Microstructured Transdermal SystemMTS是硬币大小的贴剂,具有数百个针头的微针阵列,针头长度1mm左右,可实现无痛给药。MTS针体采用VI级医用高分子材料,强度能穿刺角质层,韧性能防止针体断裂。针体外有涂层用以改善稳定性,即便在针体中有药液的情况下也能室温保存。给药时将该贴剂贴在皮肤上,10分钟后撕去贴剂便完成了药物递送。目前主要用于疫苗和胰岛素递送,前者的对象是儿童,后者的对象是糖尿病人。

3M公司在MTS技术的基础上还开发了另一款空心微针产品,名为3M储库型微结构透皮给药技术(HMTS)。HMTS与MTS的区别在于针头内部中空,可用于注射大剂量药物,1mL药液所需时间在5到40分钟内,使用方法与MTS相同。该产品采用了“可穿戴设备”的设计理念,可以固定在衣着上,给药时可以随意走动。


Nanosoft 是Fillmed/NanoPass公司开发的另一款微针注射器,针头三个0.6mm的中空金字塔形组成,采用的注射技术被称为MicronJet600。该技术采用传统的中胚层疗法,注射后在真皮层形成一个“药物储库”,实现药物缓慢递送。该技术除了可用于皮内注射,还因针头小可用于眼周区域注射。该产品目前主要用于医美行业,用于注射富含血小板(PlateletRich Plasma,PRP)自体血清,解决皮肤老化、皱纹、斑和毛孔等顽固皮肤问题,医美行业将该法称为“PRP自体血清回春术”。该产品的另一个医美行业主要用途是注射菲洛嘉的专利产品,核心成分为NCEF(New CellularEncapsulated Factors),目前尚未有药用相关报道。

 

另有相关报道,美国塔夫斯大学研究人员发明了一种用蚕丝蛋白制成的微针,微型针头长度不过1mm。该蚕丝蛋白微针是在蚕丝蛋白材料中注入药物,在常温常压下制造成微针。通过调整蚕丝蛋白的加工条件和干燥时间,能精准控制给药剂量和药物释放速率。

四  写在最后


微针技术本来是被寄希望用于糖尿病领域,然后迟迟未有突破性进展,反倒是被广泛用于疫苗递送。有报告分析,微针递送技术在肿瘤、眼科疾病、麻醉、牙科等领域的开发前景也非常可观,在医疗、保健和生物学等领域将会带来新的突破,预计到2024年,中国微针给药系统的市场规模将达到17亿元。

 

目前,全球领先的微针给药系统公司很多,比如3M、Zosano、BectonDickinson、LG、CosMED和强生旗下采用Macroflux透皮给药技术的ALZA等。

CosMED公司成功开发了使药剂结晶在由皮肤本身成分的玻尿酸和胶原蛋白构成的可溶微针,该系统将透明质酸为原料的微针粘贴在皮肤上,便能将高分子成分释放到皮肤内。该技术被用于高端化妆品品牌克奥尼斯(Quanis),2008年实现了商业化并于同年上市世界首例微针化妆品。目前,CosMED正在开发将该技术应用于丙型肝炎和糖尿病治疗药物。

Zosano以微针技术开发了专有的粘附性皮肤应用微阵列(ADAM),由一千多个涂有药物的钛微针组成。该产品是用于皮内药物输送的小型粘合设备,可快速吸收到血液中,使用时用手持式涂药器将ADAM涂在皮肤上。其核心产品M207是Zosano的专利佐米曲坦涂层微针贴片,旨在治疗偏头痛发作时药物的快速递送,该产品临床研究表明可在2小时内实现完全无疼痛。

 

国内同样有很多在微针给药系统领域表现优异的企业。

成立于2018年的中科微针,自主研发出的新一代聚合物微针给药技术平台已正式走向市场,最难能可贵的是,中科微针攻克了微针贴剂最难的产业化量产问题,建成的全球微针出货量最大的工厂实现年产数千万片的全自动生产,应用领域涉及疫苗、免疫治疗药物、生物药物、儿童用药与皮肤相关药物等。

创立于2007年的广州新济药业,公司自主研发微针双透微灌注核心技术,攻克难以精密微灌注的产业瓶颈,建立MDDM®ManufacturingDrug Dissolvable-Microneedle)可溶性微针技术平台,搭建全套自主知识产权的产业化生产线,研发了多款可溶性微针产品。

纳通生物、揽微医学、青澜生物都在微针技术领域有所斩获。

 

对于微针技术的发展,其潜力和优势毋庸置疑,但最终能否成功用于临床,还存在很多待解决的问题。

首先要考虑的是作为新型透皮给药技术,政策法规方面存在大量空白,质量标准的界定存在认知性差异;其次是现金流问题,医美行业的低门槛使得大量资金涌入,分流了可用于发展医药行业的资金;最后是技术本身存在的问题,必须要实现精准控制给药剂量,能用于产业化生产。

 

微针虽小,我们可以创造的空间却很大。

只要功夫深,铁杵磨成


END




参考文献:
[1] A review of recent advances in microneedle technology for transdermal drug delivery
[2] Microneedle arrays as transdermal and intradermal drug delivery systems-Materials science, manufacture and commercial development
[3] Microneedle-based devices for point-of-care infectious disease diagnostics
[4] Microneedles A smart approach and increasing potential for transdermal drug delivery system
[5] Recent advances of microneedles for biomedical applications  drug delivery and beyond
[6] ‍‍‍‍‍‍‍‍‍微针辅助经皮给药系统的研究进展
[7] 富有前景的透皮技术——微针
[8] 可溶微针在经皮药物递送领域的研究进展    


往期精彩:

药物递送(一)——脂质体技术

药物递送(二)——微球技术

药物递送(三)——mRNA疫苗递送技术(LNP)

药物递送(四)——树枝状大分子技术


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