导语
为了促进以药为主的药械组合产品领域的学术交流，小包服特邀请行业专家分享宝贵实践经验，以飨读者，希望聚力与行业共同发展。
本期邀请到苏州怀佳的舒乐博士，分享制药企业组合产品出海欧美市场时常面临的法规挑战，如何在合规 Vs 时间、资源投入之间寻找平衡点。
受到国内医药企业“内卷”和医保支付模式转变的掣肘，近年来我国医药企业在国内业务的利润空间不断被降低，2022年医药制造业利润总额同比下降 31.80%，2023年度医药制造业利润总额同比下降15.10%。
而在此情况之下，出海成为了几乎全部国内药企的共同选择。药械组合产品在中国和美国有着不同的审评与监管尺度，如何快速推进国内药械组合产品在FDA获得批准是当下热门话题。本文浅谈如何豁免做人因工程研究，从而加速药械组合产获得FDA的上市批准。
1. 组合产品，人因工程，研究豁免
组合产品（Combination Products）
组合产品是药品与医疗器械相结合的产物，根据美国 21 CFR 3.2(e)的定义，组合产品是由两种及以上受监管的组分组成的产品，即由药物/器械、生物制品/器械、药物/生物制品或药物/器械/生物制品，通过物理、化学或其他方式组合或混合且作为单一实体生产的产品。当然其它形式，如器械与药物共同包装（co-packed）作为一个整体的产品也可被认为是组合产品。
人因工程（Human Factors Engineering）
人因工程（Human Factors Engineering，HFE）在药械组合产品的开发中扮演着关键角色。它涉及将人类心理和生理特征的知识应用于产品设计中，以确保产品的安全有效使用。对于组合药物产品而言，人因工程不仅关乎药品的用药安全和有效性，还涉及医疗器械的使用易用性和用户界面设计。
人因工程研究豁免 （Waiving the human factor study）
组合产品在现代医疗领域发挥着越来越重要的作用。其设计需要兼顾药品的特性和疗效，同时考虑医疗器械的使用安全和有效性。随着仿制药的不断涌现，对于已经完成人因工程实验的原研药（RLD），仿制药厂面临着一些挑战，因为根据监管要求，仿制药也可能被要求进行人因工程实验，那么如何判断该仿制药（组合产品）是否需要人因工程研究，以及如何和监管机构沟通？
取得人因工程实验的豁免显得极其重要，目前我们可以通过以下对策进行上述问题的解析：
2. 人因工程研究豁免 对策一
对比分析 (Comparative analysis)
在这个分析中，我们主要对以下四个方面进行仿制药与原研药的对比：
Physical comparison : 主要是针对仿制药与原研药使用前后的对比，以及产品各个组成部件的对比，以装有针头保护装置（NSD, needle safety device）的PFS制剂为例，需要进行对比分析的部件包括胶塞，针筒，钢针，NSD等，这一对比主要侧重于外形和尺寸的比较。
Labeling comparison: 标签对比，这一对比也包括外包装的对比，这一比较通常需要逐行甚至逐字的比较。
IFU comparison: 使用说明书对比，这一对比也需要逐行甚至逐字的比较，如果有图示，也需要对图示进行比较。
Task analysis: 这一对比主要是指使用步骤的比较，在这一比较中，需要先确认critical task (关键步骤)。
3. 人因工程研究豁免 对策二
使用者风险分析（User related risk analysis）
通常来讲，经过上述comparative analysis分析后，发现两者差别不大（similar），即使两者在某些方面存在差别，但仿制药有更好的可用性（usability）。
我们即可以进一步分析仿制药的在使用过程中的风险。在该风险分析中，需要定义风险分析方法（Approach），Criticality (关键性，类似于critical task), Risk Classification (风险分类)， Hazards (危害)。
4. 人因工程研究豁免 对策三
递交(Submit)
完成上述两个分析后（Comparative analysis 和User related risk analysis），即可以初步判断，该仿制的组合产品是否需要人因工程实验。
如果判断不需要进一步的人因工程实验，即可以与监管机构进行沟通，申请人因豁免，在申请豁免过程中除了提交上述两份分析文件外，通常还需要写一份Justification的文件，用于论述为何该组合产品不需要进行人因工程研究。
写在最后
由于中、美、欧在组合产品的法规、审评和监管上的不同，在临床注册，BLA申报以及人因豁免等方面，中国企业面临各种挑战，本文篇幅有限，还有许多地方待进一步探讨交流，欢迎业内同仁与我们沟通。
参考：
Comparative Analyses and Related Comparative Use Human Factors Studies for a Drug-Device Combination Product Submitted in an ANDA: Draft Guidance for Industry.
Human Factors Studies and Related Clinical Study Considerations in Combination Product Design and Development.
https://www.fda.gov/CombinationProducts/AboutCombinationProducts/default.htm
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=3.2
舒乐 博士
作者
苏州怀佳生物科技
为中国制药企业组合产品出海欧美市场成功提供临床注册，BLA申报以及人因豁免等服务经验。
作为一家提供专业的组合产品注册服务的公司，我们的团队核心成员毕业于浙江大学，宾夕法尼亚大学，在跨国医疗器械和制药企业工作多年，长期从事组合产品注册业务，具有丰富实操经验。
