Zoladex诺雷得 - 戈舍瑞林皮下埋置剂

点击上方蓝字关注我们

诺雷得的使用过程与普通注射器基本类似，首先需仔细检查铝袋包装是否有破损，保证产品的无菌条件，确认无损坏后对注射部位进行消毒，然后注射器从铝袋中取出，检查注射器是否有破损，确认无破损后移除塑料安全拉片（Safety Tab）和针帽（Needle Cover），然后以30-45°的角度进行注射，注射完成后会听到“咔嗒”一声，针头保护套管（Protective sleeve）会自动弹出并覆盖针头，保护操作人员免受针头误伤。两种规格的戈舍瑞林注射后在体内的药代动力学特征相差较大，从Prescribing information中公布的数据我们可以看到，对于3.6mg规格的药棒，在注射后血药浓度会逐渐升高，在注射后15天时达到峰值3ng/ml，然后会逐渐降低，在28天时达到0.5ng/ml。而对于10.8mg的药棒来说，注射后24h内，体内药物浓度便会达到峰值8ng/ml，然后药物浓度在接下来的4天内会逐渐降低，直至下次给药，药物浓度都会维持在0.3 – 1ng/ml之间。超过90%的药物都会通过尿液排出体外且PLGA是完全生物降解材料，因此不会引起药物的体内蓄积及抗原性。

如下图所示，Zoladex所用的递送装置为SafeSystem®注射器，顾名思义就是配有安全保护装置的注射器。这里的安全主要指的是可以防止医护人员被针头刺伤，因为对于传统的注射器而言，针头刺伤是一个常见而又难以完全避免的问题，针头刺伤通常会导致疾病如HIV或肝炎类疾病的传播，因此一旦刺伤发生，就需要对医护人员进行筛查，这对医护人员来说是非常痛苦的。SafeSystem注射器结构上主要包括内部支架（Inner holder）、外部保护套管（Outer shield）、弹簧（Spring）、触发器（Trigger）以及注射器（Syringe）5部分。其中内部支架主要用于固定注射器，而注射器内部装有可生物降解的药棒；外部保护套管在注射完成后会自行弹出并覆盖针头，保护医护人员免受针头刺伤；弹簧由两个卡位固定，其中一个卡位在内部支架上而另一个卡位在保护套管上，用于驱动保护套管的自动弹出；触发器位于内部支架内，可沿轴向运动，用于触发弹簧的弹出。下面我们将详细介绍该注射器每个部分的结构与功能。

内部支架不仅用于固定注射器，还是连接注射器、触发器和保护套管的重要组件，由Eastar Copolyester DN003材料制成，整体形状呈圆柱形。下图中FIG.5是内部支架的侧视图，FIG.6、FIG.7和FIG.8分别是C-C、D-D和E-E处的截面图。这其中（120）是一圈突出的法兰，主要用于固定手指，方便注射时推杆的推动；（111）被设计用于与触发器相匹配，当推杆推进（111）时，触发器轴向运动，最终使针头被保护套管覆盖；（180）是两个可偏转的“舌头”，在保护套管弹出后，可与保护套管形成互锁，防止保护套管弹出后反向运动而导致针头再次暴露；（190）是两个截头圆锥形的滑块，与保护套管内部的凹槽相匹配，当保护套管弹出时，滑块会从套管的一端滑动至另一端，最终与（180）一起锁定套管的位置。

外部保护套管是SafeSystem®最重要的组件，可保护医护人员免受针头刺伤，同样由Easter copolyester DN003材料制成，形状与内部支架相匹配，可在内部支架上沿轴向自由滑动。FIG.12和FIG.14分别是保护套管的侧视图以及沿H-H线的剖面图。这其中（300）被称为停止单元（Stop members），由可偏转臂（310）以及停止头（320）组成，（310）为两侧对称的梯形而（320）为向内侧延伸的楔形，当套管完全弹出后，（320）可与内部支架上的（180）互锁，从而固定套管的位置；在停止单元两侧是两个镜像对称的延伸法兰，（290）是沿着套管内侧对称分布的两条凹槽，与上述的（190）滑块相匹配，（280）为凹槽的末端，位于延伸法兰上，而弹簧则位于套管和注射器之间，驱动套管的自动弹出。

触发器的主要功能是当注射器推杆推到底部时，触发保护套管的自动弹出，其结构较为简单，如下图所示，整体也为圆柱形，安装在内部支架的（111）部位。其中FIG.17和FIG.18分别是触发器的侧视图以及沿F-F线的切面图。

Zoladex注射器包括推杆、注射腔、针头、针头保护帽以及安全拉片等组件，将此注射器与上述部件组合就形成了SafeSystem注射器。下图中FIG.1为带有保护套管的SafeSystem注射器的侧视图，FIG.2为沿M-M线的剖面图。这其中（470）为安全拉片，主要功能是防止注射器意外情况下的误触发，只有将安全拉片移除才能进行注射过程；（450）为推杆，负责将注射腔（410）内的药棒推入患者体内，（430）和（431）分别是针头和针头保护帽，其中3.6mg规格注射器的针头为16 Gauge，10.8mg规格注射器针头为14 Gauge。当注射完成后，位于注射器和安全套管之间的弹簧在触发器的作用下，自动驱动安全套管覆盖针头，防止医护人员在注射完成后被针头扎伤。

上文中我们谈到，戈舍瑞林是通过独特的SafeSystem注射器进行递送的，尽管该药物在1989年就获FDA批准上市，但截止目前为止其注射器的专利仍未到期，这就严重阻碍着开发戈舍瑞林仿制药的厂家：一方面对于制药公司来说，独自开发一款完美避开SafeSystem注射器专利的注射器，不管是时间成本还是金钱成本都会非常高；另一方面，单纯等着注射器专利的到期，又似乎会严重拖慢药品上市的进度。为了解决SafeSystem的专利问题，德国Gaplast公司于2016年推出了一款皮下埋植注射器，如下图所示，该注射器主要针对的就是像戈舍瑞林这类“棒状”的埋置剂，根据Gaplast公司的描述，该注射器同样分为1个月和3个月两个规格，其中1个月规格的注射器可适配直径1.2±0.1mm、长度在11.0 – 19.5mm的药棒，3个月规格的注射器可适配直径1.5±0.1mm、长度在11.0 – 19.5mm的药棒，如果有特别需要，也可以根据客户的产品开发新的规格。目前该注射器已成功在中国NMPA注册并收录于CDE的数据库中，可耐受环氧乙烷或伽马射线灭菌。

Gaplast注射器的基本结构见下图，主要包括注射器针头（1），针头保护帽（2），外套管（3），内套管，推杆以及安全拉片（22）等组件。其中外套筒主要包含注射器针头以及注射腔，其内壁上含有导向槽，允许内套筒在外套筒上轴向自由滑动；内套筒的作用相当于SafeSystem中的保护套管，在注射的第二阶段会伸出并包覆针头，防止医护人员被针头扎伤。与SafeSystem注射器相比，Gaplast注射器设计更为简单实用，其注射过程可分为两个阶段：首先在注射前需先移除针头保护帽和安全拉片，然后推动推杆，此时可将药棒缓缓推入患者体内；当注射完成后，继续推动推杆，推杆会与内套管接触并将内套管从外套管中推出，覆盖注射器针头，此时便完成了整个给药过程。

德国瀚辉公司 Harro Hoefliger

德国瀚辉公司是1975年成立于德国的设备供应商，主要致力于制药和医疗领域的非标定制设备的研发，设计和生产。经过40多年的发展，目前瀚辉公司已成为全球最大的非标设备供应商，总部拥有员工1800多人，负责设计和研发的人员高达30%。所涉及的应用领域包括吸入制剂、经皮给药、口腔膜剂、经鼻递送、皮下埋置、自动注射器、3D打印等。数十年的经验和专业知识被融入到我们先进、精心设计的技术平台中。凭借着我们广泛的专业知识和能力，我们可以为您提供完全定制化的交钥匙系统。

德国瀚辉公司上海代表处

Tel: 021-63866231

Phone: 15921762561

扫描二维码关注，获取更多信息