CDMO视角｜注射剂的配方和递送市场新趋势

介绍

极其广泛的日益先进的治疗方法是通过肠胃外给药进行的。最近最引人注目的是数十亿剂接种的 mRNA 疫苗，这些疫苗继续在全球范围内使用。基于 mRNA 的药物现已成为一项重磅技术，有望在不久的将来腾飞，并可能导致肠胃外给药药物产品的巨大增长。

无菌注射剂创新推动增长

所有无菌注射 (SI,sterile injectable) 药物及其给药装置的市场正在呈指数级增长。尽管全球使用的注射剂数量与口服制剂相形见绌，但越来越多的药物通过胃肠外方式给药。

全球医疗保健采用生物制药来治疗关节炎和糖尿病等疾病，正在推动全球的显着增长。根据 Precedence Research 的数据，全球生物制药市场预计将达到 856 美元。到 2030 年将达到10亿，并从 2021 年到 2030 年复合年增长率 (CAGR) 达到 12.5% 。¹

mRNA 引领后疫情的发展方向

在疫情以前，基于 mRNA 的药品主要专注于治疗肿瘤适应症，而不是传染病。在 COVID-19 之后，技术和科学的进步使研究人员能够将 mRNA 的使用扩展到新的治疗领域。例如，mRNA的脂质载体也得到了进一步开发，通过延长体内抗原表达来增加mRNA技术的潜力。² 

值得注意的是，对这一流行病的反应推动了科学的发展，事实证明，这对 COVID-19 疫苗的成功发挥了重要作用，并凸显了 mRNA 技术的巨大潜力。随着基于 mRNA 的药物的开发和需求激增，支持这些产品商业生产的公司必须迅速适应以克服所涉及的挑战。几乎一夜之间，mRNA 成为全球许多制药公司的首要技术。影响是巨大的，对 mRNA 治疗潜力的投资也是巨大的。例如，截至 2019 年底，专注于 mRNA 平台的五家上市公司的总市值为 150 亿美元。³截至 2021 年第三季度，该行业市值超过 3000 亿美元。⁴

引进转化细胞和基因疗法

目前，基因和细胞疗法 (CGT) 被监管机构归为先进治疗药物产品 (ATMP, Advanced Therapy Medicinal Products)，它们也在改变基于药物的医疗保健。他们继续向患者展示显着的治疗效果，并展示通过解决疾病的根本原因来治愈疾病的潜力。这些疗法背后的科学以及提供这些疗法的方法正在以闪电般的速度发展。

2021 年 ATMP 市场价值为 123 亿美元，预计到 2031 年将达到 599 亿美元。⁵ 最近资本利得税领域的突破刺激了投资流向该行业。不断增加的现金注入预计将进一步加快开发速度，特别是在生命科学开发人员致力于增加患者接触机会的情况下。

美国基因和细胞治疗学会在其《基因、细胞和 RNA 治疗前景季度数据报告》（2021 年第 4 季度）中指出，目前全球正在开发的 3,483 个 CGT 中，有 32 个处于第 3 阶段，较上年同期增加了 10%。⁶

无菌注射剂成为主流

三分之一或更多的药品是由外部合作伙伴生产的。这意味着该行业的 CDMO 面临着寻找更具成本效益的方法来加快生产并提供更短的市场路径的压力。对于许多人来说，这将极具挑战性，并可能促使新的设施投资。尽管正在引入递送无菌制剂的新方法，但通过注射针头进行皮下和静脉给药很可能仍然是 SI 药物的主要给药途径。

刺痛较少的注射剂

现代药物设计及其重点已不再仅仅保留基本的质量属性，例如包装容器的安全性、有效性和效力。如今的 SI 药物具有更复杂的特征，并提供了一种新方法来扩展患者的治疗价值，同时为患者提供额外的好处，包括更好的剂量依从性。

患者体验影响了新的、创造性的无菌制剂递送方式的开发，包括透皮贴片、可降解植入剂以及其他递送无菌制剂的创新方法。根据财富商业洞察数据，2019 年全球注射给药市场价值 4834 亿美元，预计到 2027 年将达到 12512 亿美元，复合年增长率 (CAGR) 为 12.9%。⁷  SI 市场是一个快速发展的行业。一个明显的例子是致力于开发 COVID-19 疗法和治疗方法的制药公司的爆炸式创立。

自我注射药物成为焦点

对于数百万经常自我注射药物的患者来说，他们越来越偏爱更智能、更友好的自我注射方式。在过去的 20 年里，这种对患者的关注导致了广泛的医疗设备创新，包括预充式注射器、注射笔以及自动注射和输液装置。

注射针头技术也经历了漫长而持续的开发周期，不断引入以患者为中心的创新。它们现在经过精心设计，可支持减轻疼痛的皮下和静脉注射，并管理药物从装置到患者的流动。

小口径针头“低痛”（27 G - 31 G 规格）经过精心设计和制造，可减轻注射部位的疼痛和不适。然而，小口径针头可能会增加堵塞的风险，使注射更加困难且难以预测。而对于高浓度产品同样存在挑战，例如产品剪切力或这些装置需要能够处理的更高输注压力。已经有多种泵设计可以解决这些问题，但还没有一种通用的解决方案。

预充式注射器、一次性自动注射器和类似的给药方法由于其简单性和易用性多年来一直在市场上占据主导地位。分析师指出，在这些技术中，预充式注射器是增长最快的领域。2021年，全球预灌封注射器市场估值为58亿美元。整体市场表现出强劲增长，预计到 2028 年将以 10.7% 的复合年增长率增长至 119 亿美元。⁸

尽管用于输送胰岛素的输液泵等智能互联的自动注射器上市时间较短，但创新药企越来越多地利用这些技术，因为事实证明它们可以提高患者友好性并促进更好的治疗结果。

API 开发需要紧跟发展趋势

在短期内，开发配方并将其与现有和新设备相匹配将使该行业变得异常繁忙。我们正在开发先进的活性药物成分 (API) 配方技术，以保护这些药品免受降解以及加工和制造的影响。配方设计师正在探索避免释放时酶损伤的方法，提供更精确的 API 靶向递送，同时控制与其药代动力学特征相关的属性（生物相容性和生物利用度）。

减少给药频率和注射总数是配方开发领域正在解决的另一个以患者为中心的挑战。尽管长效注射剂 (LAI) 和多 API 组合配方理论上提供了降低给药频率的可行性，但它们可能并且将会给目前流行的配方和设备开发带来复杂性。

许多原料药，特别是生物制剂，由于其浓度和剂量要求以及需要保持在最小体积，因此其最终制剂中往往非常粘稠。由于皮下注射仅限于小体积，通常为 1-3 mL，即使使用可穿戴给药装置，随着时间的推移也只能递送稍大的容量，但即使如此，患者的耐受性仍存在限制。

此外，将以前的静脉注射药物制剂转变为可皮下给药的制剂需要增加浓度，并且可能需要进行一些重新配制以改善流量和注射压力，从而减少注射部位的疼痛/刺痛/水肿。⁹

这可能使配药和给药充满困难，因为患者通常更喜欢皮下注射肠胃外药物，而不是静脉注射和临床环境中。对于需要频繁给药的治疗方法尤其如此，这是开发更高浓度生物制剂的主要驱动力，以及越来越复杂的精确给药方式和减少疼痛的方法。采用皮下自我给药也使患者无需在临床环境中花费数小时来接受药物。它还降低了支付方和患者的治疗费用。

支持创新和发展的新技术

脂质纳米颗粒 (LPN) 是一种新兴的支持平台技术，用于递送活性生物制药相关分子（生物制剂或小分子），包括 mRNA。随着 mRNA 的出现，它为公司创新其 mRNA 技术知识产权并使其产品在市场上脱颖而出开辟了许多新的可能性。

喷雾冷冻干燥 (SFD) 技术正在成为生产冻干无菌注射产品的有用手段。它有可能提高吞吐量并增加制造、填充和填充完成的选项以及提高效率和加快时间表的其他机会。

正在引入的分析将对发展产生同样的积极影响。例如，促进快速配方筛选的技术。从概念上讲，这些“芯片实验室”系统是将读板机处理仪器与一个或多个光学型探测器结合在一个盒子中。该设备允许使用最少量的研究材料快速、重复地读取多采样器支架（通常是 48 孔板）的输出。

完成拼图

CDMO 行业越来越多地承担起将这一难题的所有部分整合在一起的任务，从配方到成品并为商业化市场和患者准备产品。现代形式的 SI 给药装置为成功开发带来了许多挑战。高效生物制剂具有较高的粘度、保质期问题、物流问题以及商业开发的其他障碍。随着疫情的蔓延，业界开始意识到，通过正确的技术和技术工具，可以极大地缩短“上市时间”。

至于前面提到的技术工具，类似于与推进药物项目相关的所有制造设备和分析技术，值得一提的是，如果疫情教会了我们什么，那就是对技术的投资可以对时间表产生巨大影响。

一个明显的例子是信息技术的持续集成并将其有效地应用于项目管理。例如，来自 CDMO 及其客户的项目专家组引入了实时进行线上面对面会议的功能，减少了在提供答案或解决问题时出现“将回复您”延迟的情况。在这一重要方面，整个项目时间表不再与 5-10 年前相同。

在评估原料药的表现形式和给药装置的适用性时，前几个“默认选项”（西林瓶、预充式注射器）可能不是最佳路径。不管怎样，药品的化学成分正在促使开发商和 CDMO 寻求更深入、更有意义的分析——不仅是药物的配方特性，还包括装置的技术限制及其预期功能和用户体验。

根据企业的不同，IP 所有者可能了解需要将哪些拼图拼凑在一起，但并不确切地了解它们应该如何组合以在开发初期尽早创建产品的整体图景。成功商业化和制造这些复杂产品需要经验、技术能力和专业知识。这就是为什么制药公司的小分子和大分子开发者越来越多地向 CDMO 伙伴寻求帮助，将他们的创新成果交付给患者。

参考：

1. https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/22/2357003/0/en/Biopharmaceutical-Market-Size-to-Hit-US-856-1-Bn-by-2030.html

2. Pardi N、Hogan MJ、Porter FW、Weissman D。

   mRNA 疫苗——疫苗学的新时代。

   Nat Rev 药物发现。

   2018；

   17(4):261-279。

3. https://www.nature.com/articles/d41573-021-00147-y

4. https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/upstream-downstream-processing/single-use-lead-times-up-to-12-months-as-covid-takes-its-toll/

5. https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/02/2240474/0/en/The-Global-Advanced-Therapy-Medicinal-Products-Market-is-projected-to-reach-at- 2031 年市值达 59-910 亿美元.html

6. https://asgct.org/research/news/april-2021/gene-cell-rna-therapy-landscape-q1-2021

7. https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/injectable-drug-delivery-market-101044

8. https://www.gminsights.com/industry-analysis/prefilled-syringes-market

9. https://www.biopharminternational.com/view/excipients-for-high-concentration-biologics。

Martin Gonzalez 博士是辉瑞 CentreOne 技术服务部的高级经理。在此职位上，他领导配方和工艺开发团队。他获得了生物物理化学博士学位，在生物制品和合成药物产品的配方开发和制造工艺方面拥有超过 25 年的经验。此前，他曾在美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所担任科学家，在血浆蛋白、多肽、酶、疫苗以及重组蛋白和抗体方面拥有广泛的专业知识。这些专业知识使他成为蛋白质配方、产品开发、冻干、制造故障排除、给药装置和最终容器选择方面的主题专家。