转载自PDA，通过百度翻译，仅用于学习交流，点击“阅读原文”查看原文。
一种新型预填充注射器概念的评价
眼科应用：形成性人类因素研究
Chris Franzese、Katsuyuki Takeuchi、Hayley Carabello等。
PDA J Pharm Sci and Tech 2022，76 19-33
访问doi:10.5731/pdajpst的最新版本。2019.010835
研究
眼科应用中一种新型预充注射器概念的评估：一项形成
性人类因素研究
CHRIS FRANZESE1、*、KATSUYUKI TAKEUCHI2、HAYLEY Carabello 1、COLBY THOMAS1、KOJI NAKAMURA2、ADAM KALBERMATTEN2、ERIKA BAJARS1和MARTY COYNE1
1火柴棒有限责任公司，新泽西州布恩顿大街715号，邮编07005；和2Terumo Pharmaceutical Solutions，地址：新泽西州萨默塞特戴维森大道265号，邮编：08873©PDA，Inc.2022
摘要：玻璃体内注射（IVI）是世界上最常见的眼内手术。一些制造商已经开发了玻璃预充式注射器（PFS）装置，以提高静脉注射的易操作性，并减少与药物准备相关的并发症。这项形成性人为因素研究评估了一种新型聚合物PFS替代玻璃注射器，以支持开发一种可用的、无硅的IVI给药平台。13名视网膜专家（RSs），具有至少≥每周10次静脉注射完成了这项研究。RSs提供了概念设备和原型使用说明，并完成了模拟IVI的实际操作任务。然后，与他们习惯使用的IVI设备相比，他们评估了概念设备的易用性、舒适性、安全性和总体偏好。主要目标是评估拟议注射器设计的易用性和可接受性，评估相应的使用说明（IFU），并确定任何潜在的可用性问题。次要目标是评估一种新的防篡改帽设计，并比较几种外部打印的剂量标记设计。共有130个偏离IFU的使用错误机会。在这130个步骤中，110个成功，17个不完整或不正确，2个得到解决，1个是研究伪影的结果。所有13名参与者成功完成了3项基本任务，至少10名参与者成功完成了4项安全关键任务中的每一项。在整个测试模拟过程中，共出现了20个错误，其中大多数错误源于不熟悉的使用步骤或转移行为。总的来说，经验丰富的RSs发现概念设备对IVI是可用、可接受和安全的。RSs更喜欢概念设备，而不是小瓶提供的IVI产品，但与目前用于IVI的玻璃PFS相比，没有明显的概念设备设计偏好。该概念设备的独特功能，包括无硅油和耐破性，大部分被参与者认可，并可能为目前可用的IVI系统提供改进。
关键词：眼科学，玻璃体内注射，药物输送装置，预充注射器，人为因素，可用性。
介绍
玻璃体内注射（IVI）是全世界最常见的眼内手术，也是视网膜护理的基石（1,2）。2016年，仅在美国就实施了约600万次静脉注射（3）。目前有许多药物通过静脉注射治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）、糖尿病性视网膜病变（DR）、新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）、黄斑变性等疾病
*通讯作者：火柴棒有限责任公司，地址：新泽西州布恩顿霍金斯广场141号#122号，邮编：07005；电话：973-
753-0383:电子邮件：chris@matchstickllc.com内政部：10.5731/pdajpst。2019.010835
视网膜静脉阻塞（RVO）、葡萄膜炎和近视脉络膜新生血管（mCNV）后的水肿，以及更多的治疗方法正在研究中（4）。其中最重要的药物是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其功能是减少眼部血管生成和相关的血管渗漏（5）。在这项研究进行时，有三个FDA批准的VEGF抑制剂可用于IVI：PEGAPANTIB（MuuGEN；EyeTeCe，雪松KNOLLS，NJ），AFLLIPCEPT（Eylea；ReGeon制药公司，塔里敦，NY），和兰比珠单抗（LuxTeS；GeNeNeTeCe/RoCh，南圣弗朗西斯科，CA）。虽然不是FDA批准的IVI，贝伐单抗（Avastin；GeNeGeTea/RoCh，南圣弗朗西斯科，CA）也常用于视网膜手术（6）。研究时这些产品的可用包装配置见表一。
表一
市售VEGF抑制剂的包装配置
药物 |
包装配置 |
哌加他尼钠 |
单剂量玻璃预填充鲁尔锁注射器，配备30号注射针 |
aflibercept |
单剂量玻璃瓶配备19号滤针、30号注射针和1毫升 塑料鲁尔锁注射器 |
雷尼珠单抗 |
单剂量玻璃瓶（不包括供应品）；单剂量玻璃预填充鲁尔锁注射器 （不包括用品） |
贝伐单抗 |
单剂量玻璃瓶（不包括用品） |
血管内皮生长因子
IVI通常由训练有素的视网膜专家（RS）进行，因为它需要无菌操作和极小剂量的精确输送（例如。，
0.05毫升）注入眼睛的精细结构。虽然该程序通常是安全的，但并不恰当这种技术会导致严重的副作用，如眼内炎、眼内炎症、视网膜脱离、眼压升高和眼出血（7）。其中一些并发症与药物准备有关（8-12），尤其是在使用常规皮下注射器时，手术过程中使用的硅胶润滑注射器（13-25）将硅油（SO）滴引入眼睛引起了特别关注。这些问题刺激了专为IVI设计的递送装置的发展，例如最近批准的雷尼珠单抗预充式注射器（PFS）（26）。使用PFSs输送IVIs有可能缩短注射时间，降低污染、眼内炎、眼内气泡等的风险，并提高给药精度（8,27–34）。
迄今为止，市面上销售的IVI药物都是装在玻璃主容器（小瓶或PFS）中的。由于潜在的玻璃缺陷和对SO润滑剂的需求（35），目前正在开发新型聚合物PFS装置。FDA建议制造商在开发新医疗设备期间进行人为因素测试，以确保其对预期用户、用途和使用环境安全有效。该过程通常从形成性测试开始，旨在告知设备用户界面的设计，减少或消除潜在的使用错误，确定培训和标签要求，并帮助定义验证（总结性）测试的结构（36）。我们
展示形成性人为因素研究的结果，以支持开发一个可用的、无硅的IVI给药平台。
方法
学习材料
PLAJEX是一种非常自由的预填充注射器系统，其聚合物桶由环烯烃聚合物（COP）和涂有i涂层技术的丁基橡胶柱塞塞组成。i型涂层在塞式注射器接口处提供润滑性，而无需在注射器筒内使用硅胶。所研究的PLAJEX注射器可提供最大0.5 mL的可填充容量，符合人体工程学的扩展逆止器，用于连接ISO 80369-7标准注射设备的传统公鲁尔，与集成鲁尔锁环兼容的新型防篡改端盖设计，以及一个内部模制的剂量标记，以帮助设置剂量（图1）。除了这些特征外，还评估了六种外部打印的剂量标记设计（两种不同的线厚和三种不同的周向图案），以供用户选择（图2），将这些设计与目前市面上使用的IVI PFS进行比较。
注射器配有防篡改的针头盖，该针头盖采用了一种机制，通过该机制，提供容器封闭的橡胶塞被困在带有清晰模制观察窗的白色塑料外壳内。取下（拧下）端盖时，橡胶在端盖内释放；如果重新安装，它将“弹出”，向用户提供已卸下盖子并随后重新安装的反馈（图3）。开发了原型使用说明（IFU），以纳入所有设计元素
图1
概念设备设计和功能。
正在评估（图4）。研究IFU的使用步骤和措辞仿照FDA批准的雷尼珠单抗PFS IFU。
研究设计
该研究的三个主要目标是：1）根据执行IVIs的RSs评估拟议注射器设计的易用性和可接受性；2） evalu-为设计提供相应的IFU；3）识别设计中潜在的可用性问题。两个次要目标是：1）评估新的防篡改盖设计；2）比较几种外部打印的剂量标记设计。尽管在研究期间，参与者被要求对照现有产品评估概念设备，但这是为了建立基准，并确定设计改进的机会。本研究的目的不是比较不同给药装置的相对价值。
共有13名RSs完成了这项研究。所有参与者每周至少准备10次注射，并有注射阿利贝塞、雷尼珠单抗（包括小瓶和PFS）和贝伐单抗的经验。在13名参与者中，只有9人有过使用pegaptanib的经验。招聘是通过全国性的商业小组进行的，并采取了有目的的抽样方法
捕捉一系列人口特征，尽可能减少偏见。表二提供了参与者的人口统计数据及其最常使用的IVI产品。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》和市场研究协会的《市场研究标准守则》的原则进行的；所有参与者均给予书面知情同意。
研究程序
这项研究是在美国的两个研究机构完成的，每个研究机构都配备了一套两室的套房，里面有一面单向镜子。两名研究主持人主持了可用性测试会议并记录了测试数据，所有访谈会议都从多个角度进行了视频记录，以捕捉使用错误、操作困难以及关键任务和安全关键任务的密切联系。研究开始时，每位参与者将具有代表性、解剖正确的注射眼的头部模型配置为正确的高度、侧面（左或右注射手，头部位于医生的左侧或右侧）和注射姿势（坐或站）。这确保了基于实际注射偏好/实践的适当位置。此外，研究室配备了检查手套，
图2
剂量标记设计方案。
图3
防篡改端盖设计。
口罩和无菌窗帘，供参与者在实践中使用。
每个测试环节都是通过向参与者介绍测试环境、解释测试目的以及提出与人口统计相关的问题来启动的。然后向RSs展示了没有任何包装的概念设备、一个未打开的30号规格、1=2英寸注射针（BD，新泽西州富兰克林湖市）和一个印刷版的原型IFU。参与者是根据他们在实践中使用新设备的方式，指示他们尽可能多或少地使用IFU。概念装置预先填充0.2毫升安慰剂溶液，与雷尼珠单抗的粘度相匹配。准备好后，参与者使用安慰剂溶液和眼睛模型完成一种模拟IVI的制备和给药。在参加可用性测试之前，所有参与者都没有接受过正式培训或演示。在每项任务完成后和任务后访谈期间，主持人使用回顾性回顾技术对参与者进行了关于他们与设备互动的访谈。然后，参与者根据他们使用这些产品的经验，评估了该概念设备的易用性、舒适性、安全性和总体偏好，与阿利贝西普瓶、雷尼珠单抗PFS、雷尼珠单抗瓶和培加他尼瓶相比。贝伐单抗被排除在偏好评估之外，因为它未经FDA批准用于静脉注射。评分采用7分利克特量表（1=
“完全不同意”，4=“中立”，7=“完全同意”）。接下来，RSs收到了第二个预先填充的概念注射器，其中包括外部打印的剂量标记替代品，并被要求提供关于偏好的主观反馈。最后，要求参与者就概念设备设计的特定方面（即防篡改盖、塑料结构、缺乏SO）提供主观反馈。在记录参与者的回答之前，本节首先对每个功能进行了简要描述，因为在模拟使用过程中，有些功能可能并不明显（例如，缺少SO）。
基本和安全关键任务
对产品预期用途的评估确定了总共10个使用步骤，其中6个属于基本任务，4个属于安全关键任务，符合组合产品人为因素工程最佳实践。为了将设备成功地用于其预期目的，一项基本任务是必要的，但如果错过，将不会导致安全问题。另一方面，安全关键任务是用户可能会犯错误的任务，这些错误会对临床产生负面影响。然后，根据表III中提供的定义，评估每项任务是否成功，无问题、不完整/不正确（I）、已解决（R）、操作困难（OD）、近距离呼叫（CC）、研究伪影（SA）或未评估（NA）。表IV总结了基本和安全关键任务及其相应评估。
后果
注册的RSs每个都完成了10个使用步骤，总共提供了130个偏离IFU中提供的说明的使用错误机会。在这130个步骤中，110个成功，17个不完整或不正确，2个得到解决，1个是研究伪影的结果（表IV）。没有参与者多次犯相同的错误，也没有参与者在测试期间需要测试管理员的帮助。所有13名参与者成功完成了6项基本任务中的3项（通过扭动固定针头、通过拉动移除针头护罩，以及从注射部位移除注射器），至少10名参与者成功完成了4项安全关键任务中的每一项。在整个测试模拟过程中，总共发生了20次错误，其中12次是在基本任务期间，8次是在安全关键任务期间。绝大多数情况下，检查端盖是最重要的
图4
原型使用说明。
常见的不完整或错误步骤，只有四名参与者成功完成。表V总结了所有使用错误，下一节将对每个错误进行解释。
使用错误
没有检查端盖
九名参与者在检查前取下注射器端盖，错过了IFU的第一项基本任务。经过根本原因分析，确定8
在9名参与者中，有一人在实践中通常不会阅读设备IFU，因此不知道如何检查针头盖。一名参与者阅读了IFU，但由于他更经常使用aflibercept小瓶和ranibizumab PFSs，他不习惯在连接针头之前检查注射器的端盖。这可能会影响他与概念设备的互动，无论IFU如何。此外，其中五名参与者对实际操作中的设备篡改表示担忧，这可能降低了他们在研究期间检查篡改的可能性。
表二
参与者人口统计
参与者ID |
多年的经验 |
每周接受静脉注射的次数 |
年龄范围 |
最常见的静脉注射 |
RS01 |
1–5 |
25 |
25–34 |
aflibercept |
RS02 |
10–25 |
75 |
35–44 |
aflibercept |
RS03 |
6–10 |
100 |
35–44 |
aflibercept |
RS04 |
10–25 |
100 |
45–54 |
aflibercept |
RS05 |
1–5 |
50 |
35–44 |
ranibizumab PFS，ranibizumab小瓶， aflibercept |
RS06 |
6–10 |
10 |
35–44 |
雷尼珠单抗 |
RS07 |
6–10 |
30 |
35–44 |
ranibizumab PFS，aflibercept |
RS08 |
6–10 |
100 |
45–54 |
* |
RS09 |
25+ |
50 |
55–64 |
aflibercept |
RS10 |
6–10 |
50 |
35–44 |
aflibercept |
RS11 |
6–10 |
40 |
35–44 |
aflibercept |
RS12 |
25+ |
18 |
55–64 |
aflibercept |
RS13 |
10–25 |
15 |
45–54 |
aflibercept |
IVI=玻璃体内注射。
*没有提供信息。
表三
使用Step评估标准
看法 |
释义 |
成功无问题 |
参与者能够根据评估标准成功完成任务。 |
使用事件 |
参与者的行动或缺乏行动不符合任务的评估标准。使用 事件被归类为I或R。 |
不完整/不正确（I） |
参与者没有按预期完成任务。 |
已解决（R） |
参与者挣扎、描述困难或遇到紧急情况，例如采取或描述一些否则会导致不完整/不正确使用的行动。 根据根本原因分析，已解决的使用事件被分配给OD或CC。 |
操作困难 （OD） |
参与者能够安全有效地完成任务，但有显著优势 完成任务时的犹豫或挑战。 |
结束通话（CC） |
参与者有困难或采取了可能导致伤害的行动，但采取了额外的行动来恢复和防止潜在伤害的发生（即“接近” 小姐”）。 |
研究人工制品（SA） |
参与者在模拟使用研究中遇到了实际操作中不会出现的使用错误。研究工件从总体任务绩效和总体绩效中移除 单独总结。 |
未评估（NA） |
由于之前的可用性问题，参与者无法完成任务 使其无法完成任务。未评估的绩效从总体任务绩效总额中删除，并单独汇总。 |
表四
使用步骤的总结和评估
成功 |
断然的 |
不完整或不正确 |
研究人工制品 |
未评估 |
|
检查端盖（E） |
4/13 |
0/13 |
9/13 |
0/13 |
0/13 |
拧下端盖，不要折断（E） |
11/13 |
1/13 |
1/13 |
0/13 |
0/13 |
通过扭转将针头连接到注射器（E） |
13/13 |
0/13 |
0/13 |
0/13 |
0/13 |
通过拉动（E）拆下打捆针护罩 |
13/13 |
0/13 |
0/13 |
0/13 |
0/13 |
整合气泡（SC） |
10/13 |
0/13 |
3/13 |
0/13 |
0/13 |
排出气泡（SC） |
12/13 |
0/13 |
1/13 |
0/13 |
0/13 |
将剂量设置为0.05毫升（SC） |
10/13 |
1/13 |
2/13 |
0/13 |
0/13 |
进行玻璃体内注射（E） |
12/13 |
0/13 |
1/13 |
0/13 |
0/13 |
从注射部位取出注射器（E） |
13/13 |
0/13 |
0/13 |
0/13 |
0/13 |
处理注射器（SC） |
12/13 |
0/13 |
0/13 |
1/13 |
0/13 |
全部的 |
110/130 |
2/130 |
17/130 |
1/130 |
0/130 |
E=必要；SC=安全关键。
没有卸下端盖
一名参与者试图在不取下针头帽的情况下将针头固定在注射器上。如果注射器未在外部无菌包装中提供给用户，或在无菌包装中提供但未在无菌场地使用，则该错误可能会导致无菌破裂。因此，它被归类为使用错误。经过根本原因分析，确定了两个促成因素：1）参与者没有阅读IFU，因此没有阅读指示拧下盖子的步骤；2）参与者没有意识到注射器有一个需要取下的端盖。该RS在其实践中专门注射aflibercept，因此不熟悉这种防篡改设备（aflibercept小瓶旁边包装中提供的一次性注射器没有需要拆除的防篡改针头盖）。
没有整合空气
三名参与者在排出注射器中的气泡之前未能成功地将其固化。这些错误归因于一个单一的根本原因：尽管三名参与者在制备aflibercept小瓶、ranibizumab小瓶和ranibizumab PFSs时有清除气泡的经验，但他们都表示，目前的做法不是在注射前巩固气泡。
没有排出空气
一名参与者在注射到眼睛模型中之前未能排出注射器中多余的空气。一开始，参与者认为这没有问题，在IVI准备和给药过程中表现得漫不经心。然而，一旦被调查，他指出，他“不确定这是否是自那以后你必须做的事情”
表五
使用错误摘要
使用错误描述 |
发生次数 |
参加者人数 |
没有检查端盖 |
9 |
913岁 |
没有卸下端盖 |
1 |
113岁 |
没有整合空气 |
3 |
313岁 |
没有排出空气 |
1 |
113岁 |
没有正确设置剂量 |
2 |
213岁 |
过早地把针头从眼睛里拔了出来 |
1 |
113岁 |
它是预先填充的。”尽管他熟悉雷尼珠单抗PFS，这需要一个类似的步骤，但他不清楚概念装置是否需要在给药前排出空气，这意味着一个UNCR-了解PFS的使用。
没有正确设置剂量
两名参与者没有尝试在概念装置上设定剂量，尽管提供了说明，并且他们有使用雷尼珠单抗PFS的经验。在根本原因分析中，很明显，参与者最初没有阅读说明就看不到内部剂量标记。
过早地把针头从眼睛里拔了出来
一名参与者在注射完成前将针头从眼睛模型中取出。这种移除导致针尖严重泄漏。尽管如此，参与者没有表现出担忧的迹象，也没有表明这种行为是注射后意外或令人不安的。经过调查，发现了这个错误的根本原因，参与者说，“我一直在使用的[IVI]药物非常有效……因此，如果少量药物进入眼睛，我真的认为这并不重要。”
解决了悬而未决的问题
在实际操作任务中，只有一名参与者遇到了险情。这名参与者首先尝试将防篡改盖折断，而不是按照IFU扭动。然而，他很快意识到，帽子必须被扭曲和恢复，没有后果。这一错误的根源在于他更频繁地使用雷尼珠单抗PFS，该药物是在一个玻璃注射器中提供的，带有一个可拆卸的防篡改盖（V-OVS；Vetter Pharma）。鉴于他目前对IVI PFSs的熟悉程度，参与者将这种快速反应行为转移到了概念设备上。
解决运营困难
只有一名参与者在实际操作任务中遇到操作困难。当按照所提供的IFU中的指示将设备保持在与眼睛水平的位置时，该参与者再次猜测他是否正确设置了剂量。然而，在看过IFU后，他确信自己做得正确。与前述类似，该错误源于参与者之前使用其他注射设备的经验，即
ranibizumab PFS和随aflibercept小瓶提供的一次性注射器。这两种装置在注射器外部都有醒目的黑色剂量标记线。
研究人工制品
一名受试者在处理注射器时出现研究伪影。这名研究人员完成了模拟注射，并没有在提供的锋利物收集器中处理注射器，而是用手中的注射器进入了为研究汇报和讨论而设置的桌子。该事件被认为与研究程序直接相关，在实际使用过程中不会发生。
主观反馈
易用性
总体而言，参与者发现从准备注射到完成注射，概念装置易于使用（图5）。评分显示，移除小费帽被视为最简单的任务，尽管一名参与者报告称移除小费帽并不直观。这可以解释为该特定参与者经常使用ranibizumab PFS上的V-OVS帽（前面解释过），并且不熟悉概念设备上的新针头帽设计。设置剂量被认为是最不直观的任务，主要是因为参与者之前有过外部打印剂量标记的经验。无论如何，只有一名参与者报告说，他对剂量设置是否成功没有信心。尽管这一使用步骤被视为具有挑战性，但它并没有妨碍大多数参与者完成任务，10/13的参与者成功地完成了任务。
在对原型IFU进行评估时，发现所有参与者都能够清楚地阅读、解释和理解所提供的说明。没有参与者报告任何信息缺失或呈现不佳，也没有使用错误归因于IFU设计。
舒适和安全
在舒适度方面，受试者对该设备的评价很高，11/13的受试者表示该设备非常舒适，10/13的受试者表示他们感觉可以控制注射，并且能够保持正常操作。概念装置也几乎被普遍认为是安全和可接受的，只有一名参与者（上图相同）
图5
参与者评估易用性。
声称由于内部剂量标记不可见，他认为该装置不可接受或不安全（图6）。
剂量标记替代品
在六种外部打印的剂量标记设计中，参与者明显偏爱近周向细线。13名参与者中有9人更喜欢细圆周线（图2所示的“I型线-细”），而没有观察到其他偏好模式。这种剂量标记方式与目前市面上的IVI PFS最为相似。一些参与者表示担心，较粗的线或具有较大断裂的线可能会对剂量设定的准确性产生负面影响。
设备偏好
关于偏好，10/13的参与者表示，如果有选择，他们会使用概念设备，6/13的参与者认为该设备比他们目前使用的IVI设备更舒适（图7）。总的来说，大多数
与玻璃注射器相比，受试者对预先填充的塑料注射器的偏好是中性的，尽管更多的受试者认为与他们目前使用的玻璃注射器相比，塑料注射器破裂的可能性更小。在被告知概念设备是如此免费之前，参与者确实意识到了拥有如此免费的注射器的价值，有9/13的参与者对他们目前用于IVI的注射器中的SO表示担忧。当被问及这些评分时，一名参与者说：“硅油泡沫很可怕；患者有，他们讨厌它们……你给他们的是一种永久性的漂浮物。”另一位解释道：“我的目标不是在眼睛里放硅油，我的目标是给他们药物。”此外，与目前需要在制备过程中使用小瓶的IVI相比，参与者更喜欢概念设备。与雷尼珠单抗PFS相比，对概念性装置的偏好是均匀的，但相比于pegaptanib PFS，更少的参与者选择概念性装置（图8）。
讨论
这项形成性的人为因素研究试图评估新型PFS装置的几个特征，以确定潜在的安全性
图6
参与舒适性和安全性评估。IVI=玻璃体内注射。
眼科应用。总体而言，发现概念装置是可用的，大多数使用错误集中在检查防篡改注射器针头盖上。由于新的防篡改盖设计是本研究中评估的特征之一，并且如果投放市场，可能被认为是其预期用途所必需的，因此端盖检查被视为一项基本任务，并特别包括在原型IFU中。然而，用于IVI的现有产品很少出现这种情况，与叶尖帽检查相关的既定实践似乎有限。目前，ranibizumab PFS是市场上唯一一款具有防篡改功能的IVI设备。在上市产品的IFU中，如果盖子从鲁尔锁上拆下，注射器损坏，或可见微粒、混浊或变色，用户应检查注射器并将其处理（37）。值得注意的是，在雷尼珠单抗PFS的形成性或终结性试验中，针尖帽检查不被视为一项基本或安全关键任务（26）。剩下的大多数使用错误都与缺少
经常使用用于IVI的PFS设备，现有产品的转移行为，或IVI程序本身的错误技术。值得注意的是，进一步鼓励气泡的固结和排出应该是设计改进的重点，因为注射眼内气泡可能会导致眼内压短暂升高，尽管通常不会有严重的后遗症（38,39）。无论如何，本研究中报告的错误表明有机会改进教学和/或设计语言，以防止在后续研究中出现错误。
参与者普遍认为该概念设备易于使用、舒适、可接受且安全。最常见的困难来源是内部剂量标记的可视化，这在很大程度上归因于当前市场上销售的设备的转移。尽管如此，即使没有任何外部打印的剂量标记，大多数参与者仍然能够成功且自信地设定剂量。尽管将首选外部剂量标记（近圆周细线）纳入
图7
参与者对特定使用步骤的评估。IVI=玻璃体内注射。
设计具有进一步提高可用性的潜力，在其当前的实施方式中，大多数参与者报告说，如果有机会，他们会使用概念设备，大约一半的人表示，该设备比他们当前的设备使用起来更舒适。这些发现可用于指导后续的人为因素评估，这些评估特别侧重于优化剂量标记设计。
概念设备的一些独特功能对参与者来说是显而易见的，而其他一些则不那么明显。大多数参与者对他们目前的IVI设备中是否存在SO表示担忧，并且对概念设备中是否存在SO持肯定态度。静脉注射期间SO液滴进入眼睛的情况已被详细描述，并与漂浮物（14）和可能随时间升高的眼压（16）有关。雷尼珠单抗PFS（26）的SO相关不良反应风险被认为较低，因为它是使用旨在降低游离SO水平的焙烧硅化工艺制造的（40）。
然而，最近对雷尼珠单抗PFSs、aflibercept小瓶和两种重新包装的贝伐单抗塑料注射器进行的实验室分析显示，所有四种产品中SO微滴的绝对量相似（21）。相对而言，研究人员发现雷尼珠单抗PFSs中的SO水平较高，这是因为该产品储存在硅化玻璃注射器中，与其他研究相比，蛋白质含量总体较低。
除了避免硅酮进入眼睛之外，概念设备中没有SO可能还有其他与注射过程相关的潜在好处。对于传统的硅化注射器，SO可能会在产品储存或搅拌期间迁移，导致润滑剂在注射器内和/或柱塞的静止位置不均匀分布（41、42）。因此，与保持运动所需的力（滑动力）相比，硅化注射器可能需要更大的力来启动柱塞运动（松脱力），尤其是当注射器储存一段时间后
图8
参与者对IVI设备的偏好。IVI=玻璃体内注射。
时间（43）。硅胶迁移也会产生“粘滞滑动”或“粘滞”行为，其特征是柱塞被压下并在注射器筒（44）内部移动时滑动力不一致。尽管这些现象与IVI设置中的不良影响没有直接关系，但任何改变注射速度或精度的因素都可能导致眼压升高或眼部结构受损（45）。与硅化系统相比，概念装置中没有SO，因此可以在不超过实际使用的最大允许值的情况下实现更一致的松脱力和滑动力（43）。这些特性有可能防止与注射过程中施力差异相关的问题。此外IVI剂量设置所需的高松脱力和精细运动可能会导致临床医生“超出”目标剂量标记，导致剂量不足和药物浪费（46），尽管这种风险似乎是假设的。
参与者认为该装置的COP成分基本上是中性的，一些人认为它比传统的玻璃注射器更不容易破裂。尽管参与者在研究过程中可能无法察觉，但与典型的玻璃注射器相比，塑料注射器具有更高的耐破性（35）。这可能会降低使用或运输过程中的破损风险和相关并发症。与硅化玻璃相比，非硅化塑料还具有其他潜在优势，包括降低表面反应性、减少蛋白质聚集和提高产品整体稳定性（35、43、47）。在里面
此外，消除了制造过程中玻璃缺陷的可能性，为药品制造商在加工过程中减少检查和药品损失提供了优势（48）；这些好处对最终用户来说都不明显。
这项研究的主要局限性在于样本量相对较小，且缺乏眼科技术人员。一些视网膜实践依赖技术人员来帮助准备IVI注射器，观察它们与概念设备的相互作用可能也很有价值。此外，尽管这项研究是在两个独立的设施中进行的，一个在东北部，一个在南部，但实际上可能存在的地理差异并没有完全被捕捉到。
结论
总之，经验丰富的RSs发现，所研究的PFS设计对IVI是可用、可接受和安全的。研究中观察到的使用错误主要源于不熟悉的使用步骤或现有设备的转移行为，这两种行为都可以通过改进的说明和设计语言来解决。在研究之前，预计与剂量设置有关的小困难，参与者确定了一种潜在的外部剂量标记解决方案，以纳入总体设计。RSs更喜欢概念设备而不是小瓶提供的IVI产品，一半的RSs更喜欢概念设备而不是雷尼珠单抗PFS。概念装置的独特功能，包括无SO和耐破COP成分，大部分被参与者和可能的参与者认可
对现有的IVI系统进行改进。总的来说，本研究的结果可用于指导设计改进和未来的形成性和终结性人为因素测试。
利益冲突声明
这项研究由Terumo Pharmaceutical Solutions赞助。
工具书类
1.1.艾弗里·R·L。；Bakri，S.J。；布鲁门克兰兹，硕士。；布鲁克，A.J。；坎宁安，E.T。；达米科，
D.J。；杜格尔，P.U。；小H·W·弗林；弗劳德，
K.B。；哈勒，J.A。；Jupper，J.M。；利伯曼，
J.M。；麦康奈尔，C.A。；米勒，W.F。；Ta，C.N。；Williams，G.A.《玻璃体内注射技术和监测：专家小组的最新指南》。视网膜2014，34（补充12），S1-S18。
2.2.格里兹博夫斯基，A。；被告知，R。；美国萨库。；班德洛，F。；莫西耶夫。；洛文斯坦，A。；Schmidt Erfurth，U，代表Euretina董事会。2018年玻璃体内注射更新：Euretina专家共识建议。眼科学2018，239（4），181-193。
3.3.哈特曼，R.R。；Kompella，U.B.《玻璃体内、视网膜下和脉络膜上注射：用于药物输送的微针的演变》。J.Ocul。药理学。疗法。2018, 34 (1-2), 141–153.
4.4.Shikari，H。；玻璃体内注射：药物制剂和技术综述。
J.克林。眼药。2016年第4（1）号决议第51-59条。
5.5.Stewart，M.W.血管内皮生长因子抑制剂在眼科中的作用日益扩大。梅奥·克林。过程。2012, 87 (1), 77–88.
6.6.马索尼，N。；阿罗迪·戈兰，A。；萨尔，S。；沃尔夫森，Y。；沙勒姆，M。；拉维，我。；Geyer，O.新生血管性年龄相关性黄斑变性患者玻璃体内注射贝伐单抗后眼压持续升高。格雷夫·阿奇。克林。特效眼药。 2012, 250 (10), 1435–1440.
7.7.Ghasemi Falavarjani，K。；Nguyen，Q.D.与糖尿病相关的不良事件和并发症
玻璃体内注射抗VEGF药物：文献综述。Eye 2013，27（7），787–794。
8.8.鲍丁，F。；苯甲腈。；Mariet，A-S。；布隆，上午。；戴恩，V。；Korobelnik，J.F。；匡廷，C。；Creuzot Garcher，C.在法国的一项全国性研究中，急性眼内炎与玻璃体腔内注射皮质类固醇或抗血管生长因子药物的相关性。杰玛眼科医生。2018, 136 (12), 1352–1358.
9.9.范德贝克，B.L。；博纳菲尼。；Ma，L.复方贝伐单抗与注射后眼内炎的关系。杰玛眼科医生。2015, 133 (10), 1159–1164.
10.10.谢曼，A.T。；科恩，B.Z。；弗里德曼。；Ackert，J.M.一例玻璃体内注射贝伐单抗和曲安奈德后真菌性眼内炎的暴发。杰玛眼科医生。2013, 131 (7), 864–869.
11.11.爱迪生，洛杉矶。；迪什曼，H.O。；托宾·德安吉洛，
M.J。；艾伦，C.R。；古，A.Y。；与重新包装的贝伐单抗相关的眼内炎暴发。新发感染。数字化信息系统。2015, 21 (1), 171–173.
12.12.R.A.戈德伯格。；沙阿，C.P。；威根，T.W。；Heier，J.S.玻璃体腔注射Aflibercept后的非感染性炎症：临床特征和视觉结果。是J.眼科药水。2014, 158 (4), 733–737.e1。
13.13.弗伦德，K.B。；劳德，K。；伊恩迪，C.M。；斯派德，
玻璃体腔内注射后形成RF硅油滴。视网膜2006，26（6），701-703。
14.14.艾弗里·R·L。；卡斯特拉林，A.A。；德霍特，D.S。；皮埃拉米奇，D.J。；纳西尔，硕士。；北卡罗来纳州斯坦勒。；艾弗里，L.P。；Gordon，G.M.玻璃体内注射贝伐单抗（Avastin）后出现大的硅滴。雷廷。案例简介代表2019年，第13（2）页，第130-134页。
15.15.Bakri，S.J。；新南威尔士州Ekdawi。玻璃体内药物注射后的玻璃体内硅油滴。视网膜2008，28（7），996-1001。
16.16.库拉纳，R.N。；张立奎。；Borco，T.C.玻璃体腔注射贝伐单抗后玻璃体腔内假定硅油滴的发生率
用胰岛素注射器注射。杰玛眼科医生。2017, 135 (7), 800–803.
17.17.刘立军。；阿马尔，D.A。；洛杉矶罗斯。；北卡罗来纳州曼达瓦。；卡胡克，M.Y。；Carpenter，J.F.重新包装的贝伐单抗和雷尼单抗中的硅油微滴和蛋白质聚集体：长期储存和产品处理不当的影响。投资眼药。维斯。Sci。2011, 52 (2), 1023–1034.
18.18.科卡博拉，硕士。；奥兹比伦，K.T。；Serefoglu，K.注射聚乙二醇亚他尼后的玻璃体内硅油滴。眼科行动。2010年，88（2），e44-e45。
19.19.梅洛，G.B。；迪亚斯初级C，D.S。；卡瓦略，
M.R。；卡多佐，A.L。；莫里斯，F.B。；菲盖拉，A。；利马·菲略，A。；艾默生，G.G。；Maia，M.从注射器中释放硅油滴。国际视网膜Vitr。2019, 5 (1),
20.20.奥利亚，J.L。；Go'mez Resa，M。；塞维拉·佩里斯，
M.M。；Arago'n，J.A.玻璃体内注射用重新包装的抗血管内皮生长因子中的硅油滴：寻找污染的主要来源。欧元。J.眼科药水。2020, 30 (4), 774–779.
21.21.沙尔格斯，M。；沃纳，B.P。；杰林，G。；Winter，G.玻璃体内注射用抗VEGF药物的污染：重新包装和新开发的注射器如何影响硅油滴和蛋白质聚集体的数量？。视网膜2018，38（10），2088-2095。
22.22.塔亚布，H。；汗，A.A。；萨迪克，硕士。；贾汉吉尔，S。；玻璃体内注射贝伐单抗后玻璃体内的硅油滴。帕克。J.眼科药水。2018 35 (2), 144–148.
23.23.余俊华。；加莱莫尔，E。；金，J.K。；帕特尔，R。；卡尔德隆，J。；Gallemore，R.P.玻璃体内注射贝伐单抗后的硅油滴。是J.眼科药水。案例代表2018，10142-144。
24.24.斯科特，伊利诺伊大学。；北卡罗来纳州奥登。；VanVeldhuisen，P.C。；Ip，硕士。；布洛迪，文学学士。；Antoszyk，A.N.SCORE研究报告7：与钉住vs Luer锥形注射器设计相关的玻璃体内硅油滴的发生率。是J.眼科药水。2009, 148 (5), 725–732.e7。
25.25.
很好，T·J。；木村。；北卡罗来纳州曼达瓦。；卡胡克，
在玻璃体内注射抗VEGF药物后，MY眼压持续升高。比尔。J.眼科药水。2011, 95 (8), 1111–1114.
26.26.Antoszyk，A.N。；贝克，C。；卡尔扎达，J。；卡明斯，H。；那么，J。；魁扎达·鲁伊斯，C。；Z.Haskova.雷尼珠单抗0.5 mg预充注射器的可用性：评估医疗专业人员完成关键任务的人为因素研究。PDA J.Pharm。Sci。技术。2018, 72 (4), 411–419.
27.27.苏伊德，E。；Nghiem Buffet，S。；Leteneux，C。；拜耳，S。；德维洛伊，A。；Sagkriotis，A。；贝克尔，G。；Cohen，S.-Y.Ranibizumab预填充注射器：减少注射器准备时间和减少复杂准备程序的好处。欧元。J.眼科药水。2015, 25 (6), 529–534.
28.28.苏比，Y。；Kjer，B。；Munch，I.C.玻璃体内注射用预填充注射器可缩短准备时间。丹。医学。J.2016，63（4），A5214。
29.29.米肖，J-E。；西格，J。；博阿多，L。；Momm，J。；韦伯，C。；亚历特，D。；佩雷吉，E。；欧盟批准的Picci，M.Ranibizumab预填充注射器：旨在提高剂量准确性、降低潜在感染风险和提供更有效治疗的创新。投资眼药。视觉科学。2014, 55 (13), 1949.
30.30.斯托里，P.P。；陶基尔，Z。；Yonekawa，Y。；托多里奇，B。；沃尔夫，J.D。；沙阿，S.P。；沙阿·A·R。；科托，T。；阿比，上午。；莫里赞，Y。；夏尔马，P。；伍德，E.H。；细川森赞，M。；彭德里，P。；潘查利，M。；哈基，S。；郑·米勒，K.W。；奥贝德，A。；博尔卡尔博士。；陈，E。；威廉姆斯，P。；冈田。；井上，M。；Shiraga，F。；平田，A。；沙阿，C.P。；普伦纳，J。；Garg，S.玻璃体内注射雷尼珠单抗后预填充注射器对眼内炎的影响。是J.眼科药水。2019, 199, 200–208.
31.31.洛温斯坦，I。；戈尔茨坦，M。；莫塞耶夫，J。；Moissiev，E.现实生活中玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物的准确性和精密度：注射器中到底有什么？。视网膜2019，39（7），1385-1391。
32.32.布尔克，B。；普斯肯，M。；梅尔曼，A。；赛法特，H。；海因德尔，W。；Wessling，J.《带预充注射器的MDCT自动注射器的微生物污染和使用时间效率：临床研究结果》。是X光。2010, 194 (2), 299–303.
33.33.莫西耶夫。；鲁德尔，J。；Tieu，E.V。；Yiu，G.注射器设计对玻璃体内注射抗VEGF药物的准确性和精密度的影响。咖喱。Eye Res.2017，42（7），1059-1063。
34.34.萨萨洛斯，T.M。；Paulus，Y.M.玻璃体内药物输送用预填充注射器。克林。眼药。2019, 13, 701–706.
35.35.马克瓦纳，S。；巴苏，B。；马卡萨纳，Y。；达拉姆西，
A.A.预填充注射器：肠外包装的创新。国际制药公司。投资2011, 1 (4), 200–206.
36.36.美国食品和药物管理局，《工业和食品和药物管理局工作人员指南：将人为因素和可用性工程应用于医疗设备》。设备和放射健康中心：马里兰州洛克维尔，2016年。
37.37.LUCENTIS（ranibizumab）。[包装插页]。CA南圣弗朗西斯科；基因泰克公司，2018年。
38.38.苏根，E.A。；古奈，M。；Kocluk，Y.早产儿视网膜病变玻璃体内注射期间眼内气泡的发生。国际眼科。2017, 37 (1), 215–219.
39.39.林，W.S。；西坎达尔，M。；Jackson，H.玻璃体内注射Eylea后空气进入前房。BMJ病例报告。2016年，2016年，bcr2016216247。
40.40.巴德卡尔，A。；沃尔夫，A。；博哈克，L。；Kolhe，P.预充注射器中生物技术产品的开发：技术考虑和方法。AAPS Pharmsitech 2011，12（2），564-572。
41.41.
比，J.S。；弗雷，V.V。；贾韦德，美国。；钟，J。；科尔科兰，M.L。；卢塞尔，P.S。；克劳斯，S.O。；现金
P.W。；毕肖普，S.M。；Dimitrova，M.N.使用红外光谱法对生物制剂用空预充注射器中硅油润滑剂的初始水平和迁移进行表征。PDA J.Pharm。Sci。技术。2014, 68 (5), 494–503.
42.42.南部芬克。；马蒂莱宁，J。；纳伦兹，H。；Bechtoldmeters，K。；马勒，H-C。；Friess，W.硅树脂从烤制硅树脂层迁移。安慰剂和蛋白质溶液中的颗粒表征。J.Pharm。Sci。2016, 105 (12), 3520–3531.
43.43.吉野，K。；中村，K。；山下，A。；安倍晋三。；岩崎，K。；金泽，Y。；富纳苏，K。；吉本，T。；Suzuki，S.一种新开发的无硅油预填充注射器系统的功能评估和表征。J.Pharm。Sci。2014, 103 (5), 1520–1528.
44.44.Liebmann Vinson，A.应用于医疗器械的摩擦物理学。In：聚合物表面的微观结构和微观摩擦学。第741卷。ACS研讨会系列。美国化学学会；1999:474–494. 内政部：10.1021/bk-2000-0741。ch030。
45.45.兰泽塔，P。；霍尔茨，F。；莫奈，J。；Querkes，G。；斯坦加，P。；维里蒂，D。；巴伯恩，F。；布鲁萨费罗，S。；Isola，M.《玻璃体内注射：医疗失败模式和影响分析》。眼科学2013，230（3），151-164。
46.46.谢蒂，G。；蔡司，B.可预充注射器的微升剂量装置何时有意义？ONdrugDelivery杂志2019，（97），28-31。
47.47.Krayukhina，E。；Tsumoto，K。；内山南部。；Fukui，K.注射器材料和硅油润滑对药物蛋白质稳定性的影响。J.Pharm。Sci。2015, 104 (2), 527–535.
48.48.福利亚，P。；普雷特，C.A。；Zanda，M.制药玻璃管的检查系统。WSEAS系统交易2015年，第14123–136页。
《药物科学与技术电子PDA期刊》（简称《PDA期刊》）的授权用户是声誉良好的PDA会员。授权用户可以执行以下操作：
·搜索并查看PDA日志的内容
·下载一篇文章供授权用户个人使用
·收集和分发指向PDA日志的链接
·打印PDA期刊上的个人文章，供授权用户单独使用
·制作合理数量的印刷品复印件，供授权用户个人使用，或供其他授权用户使用或分发给其他授权用户
授权用户不允许执行以下操作：
·除上述情况外，允许授权用户以外的任何人使用或访问PDA日志
·显示或以其他方式将PDA日志中的任何信息提供给授权用户以外的任何人
·将PDA杂志上的文章发布在网站上，可以在Internet或Intranet上获得，也可以以任何形式的在线出版物发布
·通过电子邮件或任何其他文件传输协议，以电子方式传输PDA日志的任何部分
·创建PDA日志任何部分的可搜索存档
·使用机器人或智能代理访问、搜索和/或系统下载PDA日志的任何部分
·出售、转售、出租、租赁、许可、再许可、转让或以其他方式转让PDA日志或其内容的使用
·使用或复制PDA日志用于文件交付、服务使用费、以任何形式批量复制或分发材料，或任何实质上类似的商业目的
·更改、修改、重新包装或改编PDA日志的任何部分
·对PDA期刊的任何部分进行任何编辑或衍生作品，包括任何文本或图形
·以任何形式或格式删除或删除PDA期刊中包含的任何版权信息或通知，包括印刷品或复印件