德特威勒在"完美"（P.E.R.F.E.C.T. ）全球网络研讨会系列第5期中，由Tom Lenaerts和David Van Eylen两位专家分享了“从发现到交付：安全有效的药品包装工程之道”。
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工程能力是影响包装组件的上机运行性能的重要因素，下面就通过这篇文章，带您全面了解注射剂包材的工程能力。更多内容请扫码观看中文版直播。
工程能力和上机运行性能
我们在“完美”系列研讨会上一期探讨了功能性，功能性是衡量包装组件在容器封闭系统 (CCS) 中性能作用的指标，而工程能力（或上机运行性能）则是衡量该组件在灌装线上性能的指标。
内包材的外包装
当组件送到灌装车间时，它们通常用多层袋子装在塑料箱或纸箱里。一般来说，最里面的袋子（内袋）不会在非无菌环境中打开（特别是如果里面的组件是无菌的），甚至第二层和第三层袋子也会有关于开袋环境要求的内控标准：
内袋可以是常规材料，由 Tyvek 或类似材料制成，小心划开即可取出里面的胶塞。或者采用更昂贵的带接口的袋子。内袋有“beta接口”，对应隔离器灌装线上的“alpha 接口”。这两个接口只有在连接时才会打开，以便将物料转移到灌装生产线上，同时防止暴露于外部污染物。
德特威勒供应带接口的RTP包装，
可直接用于隔离器灌装线 ▲
二层袋用于保护内袋防污染，特别是在无接口的袋子的情况下，因为当袋子被划开时，暴露的胶塞很可能短时间内处于与内袋外部相同的污染环境中。
可使用三层袋提供额外保护。例如，使用铝袋有助于防止水分进入包装系统。
四级袋通常用作真空指示器的一部分，以证明在转移过程中保持无菌状态。袋子是真空密封的，如果保持真空状态，则可以推断出无菌状态。
五层袋可用于保护四层袋、其真空指示器以及其中的所有层袋子和产品。
所有这些袋子（可以有多种不同的配置）通常都装在一个塑料箱或纸板箱里，放在托盘上，从组件制造商运送到灌装车间现场。
01
水针胶塞的上机运行性能
德特威勒13mm直径水针胶塞产品组合 ▲
德特威勒20mm直径水针胶塞产品组合 ▲
一旦将水针胶塞传输到灌装线，它通过料斗送入单列轨道，并被定向成统一的方向在西林瓶上加塞，然后用铝盖进行轧盖密封。
使用水针胶塞时可能出现的潜在问题包括：
1. 粘连
定义：橡胶弹性体组件相互紧贴在一起，且不易在灌装线的轨道中被分离的状态。
影响：粘性过大可能会导致生产线堵塞，需要大量人工干预分离。
原因：橡胶本身具有粘性。如果没有适当的涂膜或覆膜，组件就容易粘连。
解决方案：使用涂膜或覆膜的胶塞，或在灌装线上使用涂层和薄膜，有助于减轻粘性。也可以手动按摩产品袋，以减轻粘连。
2. 跳塞
定义：胶塞在西林瓶上加塞后（未轧盖），从瓶口弹出，导致胶塞的密封区域不再与西林瓶边缘有明显接触。
影响：在跳塞发生时，CCI 失效。
原因：潜在原因可能包括西林瓶和胶塞之间的过盈配合不当（例如胶塞太大）、塞柱滑塞（低制动力）。
解决方案：选择塞柱直径较小的胶塞设计，或选择口径较大的西林瓶；减少胶塞密封区域润滑涂膜量。
3. 生产线上残留物
定义：物质从弹性体组件到灌装生产线的转移，通常包括随时间的推移而积累的过程。
影响：取决于残留物的性质，对机械加工性可能会改善、恶化或无影响。
原因：残留物的成分通常可以说明其堆积的原因，可能包括：
应用于弹性体的覆膜或涂层。
裸露、未涂膜或涂膜后胶塞表面的弹性材料。如果弹性体没有涂膜或涂膜不足，其沿灌装线的移动可能会撕裂弹性体表面，从而留下来自组件表面的残留物。
解决方案：根据残留物的来源，解决方案可能包括：
不采取任何措施。如果残留物的原因是覆膜或涂膜材料转移到灌装线，则为轨道提供润滑性，可能还会是有益的。
清洁相应的设备工具/模具，该工具被用于几个不同的组件，当不希望涂膜在组件间发生转移污染，这种方法最合适。
选用不同级别的覆膜或涂膜，如果组件上的涂膜过多，会留下了残留量；涂膜过少，则生产线上可能出现弹性体残留物。
02
冻干粉针胶塞上机运行性能
德特威勒13mm直径冻干粉针胶塞产品组合 ▲
德特威勒20mm直径冻干粉针胶塞产品组合 ▲
冻干粉针胶塞的上机运行过程与水针胶塞类似。但是会分二步，首先是半加塞，留有排气口给西林瓶中水分进行升华。
胶塞半加塞在西林瓶上（通常有药液），然后被送进冻干室，处于极低温度和压力下，以升华液体产品中的水分，将其变成干粉。然后，用“冻干层架”进行完全加塞最后密封。
使用冻干粉针胶塞的过程中可能出现的潜在问题包括：
1. 粘连（同上）
2. 跳塞（同上）
3. 生产线上残留物（同上）
4. 绞缠
定义：当两个胶塞物理缠绕在一起时，通常是因为冻干粉针胶塞有“分叉”。
影响：绞缠可能导致生产线堵塞，需要大量人为干预来分离。
原因：胶塞的几何设计对绞缠发生概率有很大影响。
解决方案：通常通过改变不同的胶塞设计或增加涂膜的量来解决。
03
铝盖上机运行性能
胶塞加塞后，下一步是用铝盖密封，轧盖机对铝盖施加一定的压力，压紧胶塞，胶塞会发生形变，轧盖机将沿着铝盖的底部滚动，从而卷边紧密包裹西林瓶边缘。此时胶塞与西林瓶瓶口紧密结合，从而起到密封的作用，实现容器封闭完整性 (CCI)。
德特威勒铝塑盖产品组合 ▲
德特威勒铝盖产品组合 ▲
加工铝盖时可能会出现一些潜在问题，包括：
1. 短裙边
定义：铝盖的裙边长度太短，无法充分覆盖压缩后胶塞冠部的高度，同时又无法在西林瓶边缘下方牢固锁紧。
影响：可能会导致CCI问题，这对患者来说是危险的。任何密封不严的包装系统都应立即作废。
原因：裙边太短主要有两个原因：
西林瓶、胶塞和铝盖之间配合不当
低轧盖力
解决方案：根据最有可能（或最容易补救）的原因，解决方案可能包括：
更改组件设计（包括采用裙边较长的铝盖、冠部较扁的胶塞或瓶缘较短的西林瓶）
增加轧盖力（加强胶塞的压缩力并将铝盖裙边进一步收紧在瓶缘）
2. 凸盖
定义：轧盖后，橡胶被挤压出铝盖的裙边。
影响：注射前，凸起的包装不美观，使用者可能会担心产品有质量问题，过度作废原本“好”的产品。
原因：由于裙边较短，轧盖力设置过大。
解决方案：减少封盖力可能会有所帮助，并可能采用更长的裙边的铝盖。
3. 褶皱
定义：铝盖裙边产生的不均匀线条或褶皱。
影响：过多的皱纹可能导致 CCI 不足或心理预设 CCI 会不足，可能导致谨慎和细心的使用者过度作废原本“好”的产品。
原因：造成裙子起皱的主要原因有两个：
裙边太长。
不理想的轧盖设置参数包括但不限于速度、高度和/或压接角度。
解决方案：根据产生皱纹的原因，适当的解决方案可能包括：
使用较短的密封裙。
调整灌装线上的各个模具
4. 轧盖不全
定义：西林瓶的铝盖不完全轧盖密封。
影响：过多的皱纹可能导致 CCI 不足或心理预设 CCI 会不足，可能导致谨慎和细心的使用者过度作废原本“好”的产品。
原因：造成裙子起皱的主要原因有两个：
裙边太长。
不理想的轧盖设置参数包括但不限于速度、高度和/或压接角度。
解决方案：调整灌装线上的某个工具参数。
04
活塞上机运行性能
活塞加塞通常采用两种常用方法之一：真空加塞和机械加塞。每种方法各有优势，全球数百条生产线上都有使用。
1. 真空加塞
描述：通过设备将注射器内进行抽真空去除空气，胶塞会在大气和真空的压差作用下，被吸入注射器内。
优点：真空加塞是一种温和方式，非常适合高价值药品。它不会压缩活塞的高度，产生的顶部空间较少。顶部空间少的另一个好处是减少运输过程中活塞发生位移的可能性，有利于保持无菌。
缺点：真空加塞不如机械加塞快。
2. 机械加塞
描述：又称套管加塞或滑动加塞，将活塞放在灌装设备的加塞套内压缩，然后将加塞套插入注射器。
优点：这是一种高度可靠的灌装方式，可以支持高速线。
缺点：由于机械加塞会在加塞过程中压缩胶塞产生形变，可能会导致涂层起皱和撕裂，涂层或覆膜层或多或少会受到部分影响，带来质量的不确定性，可能会造成 CCI 风险。另外，顶部空间也可能成为一个问题，因为它通常比真空加塞的更大。
德特威勒预灌封注射器活塞产品组合 ▲
德特威勒卡式瓶活塞产品组合 ▲
预灌封注射器和卡式瓶的活塞、卡式瓶的铝盖垫片组合密封件（Combiseal）都有可能遇到上机运行性能方面的问题。具体如下：
活塞：活塞倾斜、顶部空间、覆膜起皱或撕裂等问题；
Combiseal：短裙边、凸盖、褶皱、轧盖不全等问题。
产生这些问题的原因是什么？解决方案有哪些？您可以扫码观看"完美"（P.E.R.F.E.C.T. ）全球网络研讨会系列的第五期（Engineering）中文版直播。
结论
总体而言，工程能力是生产制造的重要影响因素，如兼容设备或满足生产线速度要求。包装组件除了要在整体容器密封系统中功能性要好，还必须能够很好地用于生产制造才能完成灌装的用途。
在制造救命药物时，必须降低任何可能危及生命的风险。虽然选择合适的弹性体组件可能很困难，但德特威勒可以帮助客户完成选择过程。
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