作者：
Robert Kuo, Kavin Kowsari, Kaitlin Wang, Brian Wong, Ivy Birkhold, Wail Rasheed, Peng Li, Guangli Hu
题目：
A Monte Carlo simulation-based approach to define target fill volume and stopper insertion depth for manufacturing pre-filled syringe combination products
Journal of Pharmaceutical Sciences
预灌封注射器（PFS）作为生物制药领域主流的组合产品，凭借居家自我给药的优势，成为慢性疾病患者的重要用药载体，2000年以来美国FDA已批准超60种非胰岛素、非疫苗类PFS相关生物器械组合产品。
但PFS生产工艺远复杂于传统瓶剂，填充体积和活塞插入深度（SID）两大核心参数的优化，直接决定产品能否稳定交付标称剂量、保障无菌性。受成本和时间限制，传统通过生产车间大量开发试验优化参数的方式难以落地。
默克公司团队发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》的这项研究，提出了一套基于蒙特卡洛模拟结合实验验证的方法，成功解决了这一难题，为PFS从临床测试到商业化大规模生产，提供了稳健、通用的工艺参数优化方案，相关成果可直接适配不同规格、不同供应商的PFS产品。
一、PFS生产的核心痛点：两个参数决定产品核心质量
PFS生产的核心目标，一是保证标签标称剂量能稳定交付给患者，二是始终维持产品无菌性，而这两大目标均由填充体积和胶塞插入深度（SID） 决定，参数稍有偏差即会引发质量风险：
填充体积需充分考虑持留体积（HUV）——注射后残留在注射器针筒、针头中的液体，若填充体积不足，扣除HUV后实际交付剂量会低于标称值，无法满足治疗需求；
2. SID直接决定注射器内气隙大小，气隙是针筒内液体上方的无菌空气层，过大或过小均会破坏无菌性：气隙过大，高海拔运输中压力波动会导致胶塞过度移动，突破无菌边界高度；气隙过小，液体会渗漏或进入胶塞肋部，同样造成无菌性失效。
同时，生产中设备精度、组件尺寸的天然差异，会让填充体积和SID存在不可避免的变异性，如何在变异性范围内，确定参数的目标值和公差范围，成为PFS商业化生产的关键难题。
二、研究核心方法：蒙特卡洛模拟+实验验证，双管齐下定参数
本研究以1mL长筒带针PFS为研究对象，搭配商用弹性胶塞和自动注射器组件，先通过实验室实验获取基础数据，再借助蒙特卡洛模拟构建参数预测模型，最终通过实际生产验证模型有效性，形成“实验测数据-模拟推参数-生产验结果”的完整闭环。
实验室实验：获取核心基础数据，定义参数边界
实验的核心是测量持留体积（HUV）和摩擦力，这两个数据是后续模拟的关键输入，同时对比不同条件下的参数差异，确定“最坏情况”为模拟提供保守依据：
HUV测量：设计两种测量方法，其中基于注射液重量的方法结果更保守，被选为模拟用方法；对比水、模拟药物物理性质的替代液，以及手动注射、自动注射两种方式，发现替代液HUV高于水，手动注射HUV高于自动注射（手动注射因注射力更小，为生产最坏情况），且HUV主要残留于注射器肩部，与气隙大小无关，胶塞几何与肩部不匹配是主要原因；
摩擦力测量：采用万能试验机向空注射器注入空气测滑动力，通过30个样本计算标准差，反映胶塞与针筒之间的摩擦特性，为模拟胶塞移动提供数据；
样本验证：制备过填/欠填、过塞/欠塞的PFS样本，复现生产中可能的极端情况，为后续模拟验证失效边界提供实物依据。
2. 蒙特卡洛模拟：10万次迭代，量化参数变异性与失效风险
采用Oracle Crystal Ball专业软件，执行行业通用的100,000次迭代模拟，核心思路是将所有输入参数赋予统计分布，通过推导的控制方程，预测输出参数的分布规律和失效概率：
确定输入参数：涵盖填充体积、SID、注射器可用长度、胶塞高度、针筒内径、摩擦力、HUV，参数值来自供应商CAD图纸、实验室测量，按特性赋予正态分布（数据波动小、有明确规律）或均匀分布（更保守，适用于工艺变异性大的参数）；
推导核心控制方程：明确交付体积、气隙高度、运输中胶塞移动量、最小填充体积等关键指标的计算公式，实现从输入参数到输出质量指标的量化转换；
迭代模拟寻优：通过多次迭代，测试不同参数组合下的产品失效概率，最终筛选出失效风险最低的目标值和公差范围。
三、关键研究结果：优化参数落地，失效概率远低于可接受标准
通过实验数据输入和蒙特卡洛模拟迭代，研究最终确定了PFS商业化生产的最优参数，并通过实际生产批次验证了参数的稳健性，结果如下：
明确核心参数的最优范围
针对GMP商业化生产，确定目标填充体积1.06mL±40μL、目标胶塞插入深度10±1mm，该参数组合下，产品核心质量指标均满足要求：
交付体积无失效，所有样本扣除HUV后，实际交付剂量均高于标称值；
90%以上样本气隙小于4mm（无菌边界高度），胶塞移动突破无菌边界的概率＜0.07%，远低于5%的行业可接受标准；
气隙敏感性分析显示，气隙大小主要受针筒内径、SID公差、填充精度影响，而实际生产中针筒内径尺寸控制严格，气隙分布会比模拟结果更紧凑，进一步降低失效风险。
2. 初始参数验证：过大公差是失效主因
研究先测试了初始参数（填充体积0.80±0.02mL、SID18.7±2.0mm），发现交付体积无问题，但气隙和胶塞移动存在0.2%、0.3%的轻微失效，核心原因是SID的±2mm公差超出了常规生产的精度水平，也印证了“参数公差范围需匹配生产实际”的重要性。
3. 封塞机制对比：真空封塞更适用于规模化生产
对比行业主流的机械封塞和真空封塞两种方式，发现真空封塞更适配PFS规模化生产：真空封塞通过压力差驱动胶塞移动，可减少液滴残留于胶塞肋部的问题；而机械封塞易产生卫星液滴，增加无菌性风险。同时明确，真空封塞的SID主要受真空压力、摩擦力影响，生产中可通过校准真空压力精准控制SID。
4. 生产批次验证：参数稳健性得到实际印证
研究制备了两批各20,000支GMP PFS产品，以及7200支临床生产批次PFS，检测结果显示：
SID平均值均接近10mm目标值，除1个异常值外，所有SID均在8-12mm合理范围内；
临床批次SID测量值为9.24-11.66mm，完全在7.9-12mm的行动限内，且分布接近正态，证明优化后的参数在实际生产中可稳定落地，无明显波动。
四、生产实操考量：这些因素直接影响参数落地效果
研究同时结合PFS规模化生产实际，梳理了影响参数落地的关键制造因素，为企业生产实操提供参考：
填充设备选择：蠕动泵是PFS填充的主流设备，但软管疲劳会导致填充体积漂移，需定期频繁自校准；液体表面张力会影响填充变异性，水的填充变异性高于药物替代液，生产中需针对不同药液特性调整参数；
过程质量控制：商业化生产中建议每100支PFS抽样5支检测，临床生产每160支抽样8支，设置2%警戒限、4%行动限，一旦参数超出范围，立即停机调整；
生产环境适配：无菌填充区为正压环境，该因素未完全纳入模拟，企业可根据自身生产环境，做进一步的实验验证和参数微调。
五、模拟局限性与优化建议：让模型更贴合生产实际
蒙特卡洛模拟基于理想数学关系，不可避免存在一定局限性，研究也针对性提出了模型优化和生产风险补偿建议，让方法更贴合实际生产：
模拟的核心局限性
未考虑注射器肩部3D曲面几何、填充时的液滴飞溅、静电作用、临床与商用药物的密度差异等因素，且输入参数的精度直接决定输出结果的可靠性，供应商组件的批次间变异性未充分纳入。
2. 生产风险补偿
建议在模拟预测的填充体积基础上，增加5%的安全裕度，既补偿模拟未考虑的因素，又避免过度裕度造成的药物浪费或剂量超标。
3. 模型后续优化方向
长期收集供应商组件尺寸数据（针筒内径、可用长度），覆盖1年以上批次，充分捕捉批次间变异性；
增加HUV、气隙、实际交付体积的测量数据量，用视觉系统验证气隙分布，对比模拟预测与实际结果，迭代优化模型；
完善模型公式，纳入生产正压环境、胶塞与注射器肩部匹配度、液滴飞溅等未考虑因素。
六、研究结论：通用方法赋能PFS全生命周期生产
本研究提出的“蒙特卡洛模拟+实验验证”框架，不仅成功解决了1mL PFS的参数优化问题，更具备强通用性——可直接推广至0.5mL、2.25mL等不同规格的PFS产品，适配不同供应商的组件和手动/自动注射的PFS组合产品。
该方法无需开展大规模车间试验，大幅降低了工艺开发的成本和时间，同时能提前预测生产中的失效模式，为PFS从实验室临床测试到高通量商业化生产，提供了标准化的工程工具。企业可基于该方法，建立迭代反馈回路，持续优化参数预测结果，让PFS生产始终保持低失效风险、高产品质量，最终实现稳定的临床用药交付。
未来，随着模型的不断完善和生产数据的持续积累，这一方法将成为PFS组合产品生产的核心技术支撑，推动生物制药领域注射剂产品的生产工艺向更精准、更稳健、更高效的方向发展。
参考：
Robert Kuo, Kavin Kowsari, Kaitlin Wang, Brian Wong, Ivy Birkhold, Wail Rasheed, Peng Li, Guangli Hu,
A Monte Carlo simulation-based approach to define target fill volume and stopper insertion depth for manufacturing pre-filled syringe combination products,
Journal of Pharmaceutical Sciences,
Volume 115, Issue 1,2026,104024,ISSN 0022-3549,
https://doi.org/10.1016/j.xphs.2025.104024.
