高血压心脏病（HHD）和肥厚型心肌病（HCM）均以左心室肥厚和舒张功能障碍为特征，尽管表型重叠，但其潜在机制和治疗反应的异质性仍不清楚。β1-肾上腺素能受体阻滞剂是这两种疾病的常用治疗药物，但其在不同疾病背景下的分子作用网络尚未被系统解析。本研究整合了遗传学、心脏磁共振影像组学及血浆蛋白质组学数据，运用两阶段网络孟德尔随机化框架，首次系统描绘了β1阻滞剂在HHD和HCM中介导治疗反应的遗传基础。我们不仅鉴定出三类关键的影像学特征和十种核心蛋白介质，更揭示了它们在两种疾病中扮演的截然相反的“中介”或“抑制”角色。通过分子对接、药物重定位及不良反应关联分析，本研究为理解HHD与HCM的治疗异质性提供了全新的分子视角，并为精准心血管治疗策略的制定奠定了坚实基础。
今天给大家解读一篇2月发表在《BMC Medicine》上的题目为“Genetic insights into radiomic and proteomic changes under β1-blockers treatment in hypertensive heart disease and hypertrophic cardiomyopathy.”的文章。本研究是一项整合性多组学分析，旨在阐明β1受体阻滞剂在HHD和HCM中产生不同治疗反应的机制。研究利用遗传工具变量代理药物暴露，结合大规模人群的影像组学、蛋白质组学及疾病结局数据，识别出在两种疾病中分别起介导或抑制治疗作用的关键因子，并评估了其生物学和临床意义。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！
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题目：《β1受体阻滞剂治疗高血压性心脏病和肥厚型心肌病时放射组学和蛋白质组学变化的遗传学洞察》Genetic insights into radiomic and proteomic changes under β1-blockers treatment in hypertensive heart disease and hypertrophic cardiomyopathy
发表期刊：BMC Medicine
影响因子：8.3
研究背景：
高血压性心脏病（HHD）和肥厚型心肌病（HCM）均以左心室肥厚和舒张功能障碍为特征。尽管存在重叠的重塑特征，但它们不同的机制和治疗反应仍不清楚。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 数据整合
从两项全基因组关联研究中衍生出β1受体阻滞剂的遗传工具，并将其与英国生物银行的心脏磁共振放射组学特征、血浆蛋白质组学数据以及FinnGen的疾病结局数据相结合。
- 中介分析
采用一个精炼的两阶段网络孟德尔随机化框架，利用对多效性稳健的估计方法，识别治疗反应的中介因素。
- 深入验证与探索
为进一步阐明其生物学和临床意义，进行了额外分析，包括药物靶点分析、分子对接、不良反应评估和药物预测。
研究亮点：
- 多组学整合
首次将遗传工具（代理β1受体阻滞剂）、心脏影像组学和血浆蛋白质组学数据相结合，系统解析治疗异质性。
- 机制区分
明确将治疗反应的中介因素区分为“介导型”（与疗效一致）和“抑制型”（与疗效相反），深化了对药物作用复杂性的理解。
- 临床转化导向
研究不仅识别了生物标志物，还通过分子对接、药物预测和不良反应评估，直接探索了其临床转化潜力和风险。
研究结果：
- 识别出三类成像特征和十种中介蛋白
- 中介因素分类
- 具体发现
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与HHD相关：APOE, CGREF1, ITGA5, LSP1, NOS3, NPPB。
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与HCM相关：DUSP13, ITGA11, NID1, SERPINA4。
- 介导型蛋白
APOE, ITGA5, NOS3, NPPB, DUSP13, ITGA11。
- 抑制型蛋白
CGREF1, LSP1, NID1, SERPINA4。
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左心室区域径向应变在HHD中为抑制因子，但在HCM中为介导因子。
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舒张末期和收缩末期容积在两种疾病中均表现出持续的抑制效应。
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- 其他发现
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上述发现在经过多效性调整和其他遗传分析后依然稳健。
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分子对接揭示了β1受体阻滞剂的靶点ADRB1与下游蛋白质之间存在相互作用。
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药物预测识别出八种与这些中介因子相关的潜在化合物。
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不良反应分析表明，部分靶点（如DUSP13）在有助于心脏治疗的同时，也可能减轻或加重常见的不良反应。
结果译文：
1.β1-阻滞剂遗传代理工具的有效性验证
共有8个SNP被鉴定为β1-阻滞剂的遗传代理工具，其F统计量范围为13.5至367（附加文件1：表S7）。在SNP协调后，基于发现数据集中6个有效SNP的IVW分析显示，β1-阻滞剂代理与高血压（每降低5mmHg SBP的OR = 0.885，95% CI: 0.869-0.901，P = 2.11×10⁻⁴²）、HHD（每降低5mmHg SBP的OR = 0.884，95% CI: 0.841-0.928，P = 8.65×10⁻⁷）和HCM（每降低5mmHg SBP的OR = 0.825，95% CI: 0.733-0.928，P = 1.40×10⁻³）存在显著的保护性关联（表1）。在考虑了潜在的水平多效性后，cML-MA分析的结果与IVW估计值保持一致，支持了所观察到的关联的稳健性，并与β1-阻滞剂在真实世界临床环境中已确立的治疗效果相符。在重复数据集中，源自GTEx数据库的两个代理SNP表现出与发现阶段观察到的效应方向一致（表1）。总之，这些发现验证了本研究中使用的β1-阻滞剂遗传工具的有效性，为在后续机制分析中捕捉β1-肾上腺素能受体抑制的药理效应提供了可靠的代理（表1和附加文件1：表S8）。
2.影像组学中介分析
使用IVW方法进行的影像组学中介分析，在发现数据集中识别出14个显著的β1-阻滞剂-影像学关联，在重复数据集中识别出10个（附加文件1：表S9和图2A）。在控制多效性后，又发现了两个额外的β1-阻滞剂-影像组学关联（附加文件2：图S2A），并且发现队列中50%的影像组学关联得到了成功重复。在影像组学到疾病的MR阳性通路中，我们识别出7个影像组学-HHD配对和20个影像组学-HCM配对（附加文件1：表S10和附加文件2：图S2B），而cML-MA方法则揭示了11个影像组学-HHD配对和22个影像组学-HCM配对具有显著关联（附加文件2：图S2B）。这些发现被用于构建19条影像组学中介通路（附加文件1：表S11和附加文件2：图S2C-D）。
在这些通路中，左心室区域径向应变（Err）成为基因代理的β1-阻滞剂对HHD和HCM产生影响的关键介质。具体而言，三个影像特征——第6节段、第15节段和整体Err——被鉴定为介质，并在控制多效性后得到重复。有趣的是，Err在两种疾病中表现出相反的作用：在HHD治疗中，Err表现出抑制效应，占治疗效应的21.222%至32.071%；在HCM治疗中，Err表现出中介效应，贡献了治疗效应的17.481%至25.000%（图2C-D）。此外，在发现数据集中，左心室舒张末期容积和收缩末期容积在HHD和HCM的治疗中均显示出抑制效应（7.733%至27.062%）（图2C）。在重复数据集中，第15节段的舒张末期局部心肌壁厚度被鉴定为对HCM治疗效应起中介作用的介质，贡献了15.126%至15.287%的治疗效果（图2D）。这些发现突显了在β1-阻滞剂治疗下，影像生物标志物在心血管重塑中扮演的细微差别且多样化的角色。
图2
3.血浆蛋白质组中介分析
使用IVW和cML-MA方法，总共鉴定出758条β1-阻滞剂通路（附加文件1：表S12）。血浆蛋白与两种心脏疾病之间的进一步因果关联分析揭示了555个在1 MB cis-IV框架内的蛋白-疾病关系（附加文件1：表S13）。当cis区域缩小到500 KB和250 KB时，总共发现了1092个显著关联。此外，网络MR识别出222条涉及血浆蛋白和β1-阻滞剂-心脏疾病关联的中介通路，中介比例范围为1.065%至20.528%。
共定位分析揭示了58条通路中，蛋白质介质和疾病可能共享因果变异（附加文件1：表S14）。其中包括6个蛋白-HHD配对（APOE、CGREF1、ITGA5、LSP1、NOS3、NPPB）和4个蛋白-HCM配对（DUSP13、ITGA11、NID1、SERPINA4）。所有发现在考虑多效性后均得到验证，大多数介质是在1 MB cis定义下识别出的，并在更窄的框架中成功重复。然而，一些关联，如CGREF1与HHD以及DUSP13与HCM，是在250 KB cis框架下特异性出现的。值得注意的是，这些通路显示出不同的中介和抑制效应：六个关联表现出中介效应：APOE-HHD、ITGA5-HHD、NOS3-HHD、NPPB-HHD、DUSP13-HCM和ITGA11-HCM；四个关联表现出抑制效应：CGREF1-HHD、LSP1-HHD、NID1-HCM和SERPINA4-HCM（图3）。其中，APOE-HHD和ITGA11-HCM关联尤为值得关注，通过共定位分析显示出对共享因果变异的强有力支持。此外，ITGA5在发现和重复数据集中，均在β1-阻滞剂-HHD通路中持续表现出显著的中介效应，中介比例范围为15.137%至17.148%（附加文件1：表S14）。类似地，SERPINA4在β1-阻滞剂-HCM通路中的抑制效应也得到了重复，比例范围为2.723%至4.313%（附加文件1：表S14）。
这些发现强调了不同血浆蛋白在基因代理的β1-阻滞剂对HHD和HCM产生影响中的中介作用。详细结果，包括中介比例和共定位分析，总结在附加文件1：表S14、图3和附加文件2：图S3中。
图3
4.药物靶点分析
为了全面评估靶向HHD和HCM的β1-阻滞剂下游介质蛋白的治疗潜力，我们使用六个QTL数据集进行了SMR分析（图3）。这些数据集包括一个来自UKBPPP的pQTL数据集、三个外部pQTL数据集、一个eQTL数据集和一个甲基化QTL数据集。SMR分析检验了介质靶点与疾病之间的关联，并通过HEIDI测试额外确认了共享因果变异。结果表明，每个鉴定的介质靶点至少显示出一个显著的SMR结果（SMR校正P<0.05），并有HEIDI测试支持的共享因果性证据（HEIDI P>0.01）（附加文件1：表S15-S17，图3）。在更严格的阈值下评估共享遗传因果性时（HEIDI P>0.05），大多数介质靶点仍然提示暴露和结果之间共享变异的可能性更高。在包含翻译、转录和甲基化维度的多维度层面，CGREF1-HHD和DUSP13-HCM配对在所有三个维度上都得到了验证，展示了共享因果变异的强有力证据。同时，基于SMR分析，APOE、NPPB和SERPINA4在两个维度上被鉴定为与疾病结果强相关。
5.分子对接
进行分子对接以研究ADRB1与其下游介质分子之间潜在的蛋白质-蛋白质相互作用。使用ZDOCK评分算法和ROSETTA评分函数评估对接构象，以评估几何可行性和相互作用强度。所有ZDOCK得分均超过1000，表明预测的受体-配体构象在几何上是合理的。使用ROSETTA总分数进一步检查了结合亲和力。所有复合物的REU值均低于-50，这与ADRB1与其下游靶点之间的强相互作用一致。值得注意的是，ITGA11和NPPB表现出最强的亲和力，其REU值分别为-1158.819和-914.793，显著低于其他蛋白质（附加文件1：表S18）。这些结果支持了ADRB1介导的分子相互作用的生物学合理性，并为与β1-阻滞剂相关的下游信号机制提供了见解。详细的对接结果总结在附加文件1：表S18中，并图示于附加文件2：图S4。
6.β1-阻滞剂与不良事件的关联
为了探索与β1-阻滞剂相关的不良事件，我们利用FAERS数据库，分析了跨越9个SOC的8，387份AE报告（图4A）。识别出30个最常见的不良事件，其中心动过速是主要的不良事件（病例数=969；ROR=37.43，PRR=36.23），归类于心脏疾病（图4A）。研究人群的基线特征概述于附加文件1：表S19。通过ROR和PRR，PT的正向关联得到了一致验证，结果非常显著（P<0.001）（附加文件1：表S20）。由于FAERS是一个自发报告系统，我们通过将来自FinnGen和UK Biobank的GWAS数据整合到TSMR分析中，来评估潜在的因果联系，从而补充了这些信号。这揭示了β1-阻滞剂与多种不良事件之间的因果效应，特别是那些涉及心律失常、脂质代谢紊乱和水电解质失衡的（附加文件1：表S21）。结果表明，β1-阻滞剂最常降低这些不良事件的风险，支持其临床获益（图4B）。
对介质靶点的分析揭示，APOE、NOS3和DUSP13与β1-阻滞剂相关的不良事件关联最强。相反，ITGA5、LSP1、NID1和SERPINA4与少于两个不良事件相关（附加文件1：表S21，图4B）。为了评估蛋白介质在β1-阻滞剂相关不良事件中的假定参与，我们进行了一项系统的中介评估，识别出13条通路，且全部被cML-MA重复（附加文件1：表S22）。具体而言：NOS3和CGREF1介导了β1-阻滞剂对心律失常控制的保护作用；APOE在β1-阻滞剂作用下对脂质代谢紊乱表现出抑制效应；DUSP13表现出双重功能，在介导预防纯高胆固醇血症的同时，抑制了β1-阻滞剂治疗后房颤、房扑以及低活动性或低钠血症的预防（图4C）。这些结果增强了我们对β1-阻滞剂与不良事件之间关系的分子机制的理解，如附加文件1：表S22和图4C所示。
图4
7.候选药物预测
使用DSigDB，我们预测了靶向β1-阻滞剂下游介质用于治疗HHD和HCM的潜在治疗性化合物。经过P值校正后，识别出八种有前景的化合物：罗格列酮、奈比洛尔、阿司匹林、硝普钠、缬沙坦、双嘧达莫、ACMC-20mvek和维甲酸（附加文件1：表S23）。大多数已识别的化合物与涉及HHD的介质蛋白密切相关。例如，NOS3、APOE和NPPB作为奈比洛尔、硝普钠和缬沙坦等化合物的靶点；罗格列酮和维甲酸与NID1相关联，突显了它们对HCM治疗的潜在相关性。这些发现表明，靶向β1-阻滞剂下游介质可以指导针对这些心脏疾病的精准药物开发，代表了未来治疗研究的一个有前景的途径。
更多结果和补充图表：doi：10.1186/s12916-026-04691-5
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