酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是革命性的靶向抗癌药物，但高血压、心力衰竭、血栓等心血管毒性严重限制其临床应用。本综述系统整合了基于质谱（LC-MS/GC-MS）和核磁共振（NMR）的代谢组学、蛋白质组学和转录组学等多组学数据，首次揭示TKIs心血管毒性的三大核心代谢机制：（1）线粒体生物能量衰竭：AMPK-ACC2-CPT1轴抑制导致长链脂肪酸氧化障碍，心肌ATP耗竭；（2）内皮NO信号失调：VEGFR阻断引发eNOS解偶联、NADPH氧化酶激活和过氧亚硝酸盐风暴，驱动微血管稀疏和高血压；（3）炎症代谢特征：支链氨基酸、芳香族氨基酸、肌酸和甘露醇等代谢物升高，激活NF-κB通路。临床前研究证实，左卡尼汀补充可逆转舒尼替尼诱导的肉碱缺乏和心肌代谢障碍。代谢组学指导的早期预警面板（肉碱、牛磺酸、DHA/EPA）和精准干预策略，为TKI心血管毒性的预防和管理提供了全新思路。
今天给大家解读一篇3月发表在《Metabolites》上的题目为“Metabolomic Profiling of Tyrosine Kinase Inhibitor-Induced Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Toxicity.”的文章。本文是一篇叙述性综述，旨在综合已发表的关于TKI心脏毒性的临床前和转化研究，重点关注非靶向和靶向代谢组学发现，以及互补的蛋白质组学和转录组学数据。文章通过动物和细胞模型进行了功能验证，识别了核心机制主题，并探讨了其在生物标志物组合、多组学整合和代谢组学引导干预方面的应用前景。结论认为，代谢组学能够识别有助于TKI诱导心血管损伤早期检测、风险分层和靶向预防的机制性生物标志物。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！
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题目：《酪氨酸激酶抑制剂诱导的内皮功能障碍和心血管毒性的代谢组学分析》Metabolomic Profiling of Tyrosine Kinase Inhibitor-Induced Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Toxicity
发表期刊：Metabolites
影响因子：3.7
研究背景：
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）虽革新了癌症治疗，但会带来心血管毒性，如高血压、心力衰竭、血栓事件和QT间期延长等。其毒性源于对心血管组织激酶（如VEGFR、PDGFR）的脱靶抑制，导致内皮功能障碍和心肌细胞损伤。目前临床监测面临挑战，包括基线风险评估复杂、毒性跨TKI类别异质性、传统监测工具（如超声心动图、生物标志物）难以发现最早期的病理生理变化，以及缺乏TKI特异性早期生物标志物。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
本研究遵循系统文献检索方法，在PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science等数据库中检索从建库至2024年12月的文献。检索词结合了“酪氨酸激酶抑制剂”、“代谢组学”、“心脏毒性”、“肉碱”、“脂肪酸氧化”等关键词。纳入标准为报告TKI给药与心血管或代谢结局相关原始代谢组学数据的研究，或提供与TKI诱导心脏毒性相关机制数据的研究。证据强度根据多个独立数据集的一致性、功能验证数据的可用性以及转化研究证实程度进行非正式分级。
研究亮点：
- 早期与机制性洞察
代谢组学能够识别先于临床表现的早期生化紊乱，为机制性干预策略的制定提供框架。
- 揭示统一病理模式
尽管TKI种类多样，但其心血管毒性在代谢层面呈现出收敛的特征，即上述三条相互关联的代谢轴。
- 提出可干预靶点
研究明确了如心肌肉碱耗竭等可靶向的代谢节点，为L-肉碱等干预措施提供了概念验证。
- 推动精准心脏肿瘤学
通过整合多组学数据和开发早期预警生物标志物面板，为实现TKI心血管毒性的早期检测、风险分层和靶向预防指明了方向。
研究结果：
关键代谢通路紊乱：TKIs一致性地扰动三个相互关联的代谢域：
- 线粒体能量代谢
腺苷酸和嘌呤中间体（如AMP、腺苷）耗竭，表明细胞腺苷酸池收缩和氧化ATP生成受损。
- 脂质代谢与膜完整性
心肌长链多不饱和脂肪酸（如DHA、EPA）和磷脂减少，损害膜流动性和功能。
- 氨基酸代谢与氧化还原稳态
牛磺酸耗竭以及甲硫氨酸、同型半胱氨酸、半胱氨酸水平扰动，损害钙处理、渗透压调节和抗氧化缓冲能力。
动物模型验证：
- 索拉非尼模型
在小鼠中可引起心功能下降，伴随心脏和骨骼肌代谢改变（特别是牛磺酸/亚牛磺酸通路），机制涉及钙处理受损、内质网应激和线粒体复合物I亚基下调。
- 舒尼替尼模型
在小鼠中导致心脏长链Omega-3和Omega-6脂肪酸（DHA和AA/EPA）耗竭，并与早期舒张功能障碍相关。机制包括破坏线粒体氧化磷酸化、促进糖酵解转变。
机制通路分析：
- 线粒体生物能学与脂肪酸氧化
TKIs损害氧化磷酸化，消耗腺苷酸代谢物，并诱导线粒体氧化/硝化应激。还可能抑制PGC-1α通路，影响线粒体生物合成和脂肪酸氧化，迫使代谢向糖酵解转变。
- 内皮一氧化氮信号与氧化应激
VEGFR/PDGFR抑制导致PI3K-Akt-eNOS信号丢失，减少NO生成。同时激活NADPH氧化酶等，增加超氧化物，后者与NO反应生成过氧亚硝酸盐，氧化四氢生物蝶呤（BH4），导致eNOS“解偶联”，形成氧化损伤的反馈循环。
- 炎症代谢特征
患者体内升高的支链/芳香族氨基酸、肌酸和甘露醇构成炎症特征。氨基酸过量可增加线粒体ROS生成，肌酸积累破坏能量稳态并限制NO合成，甘露醇则指示渗透压应激和内皮通透性改变，共同激活促炎症信号。
干预策略证据：
- L-肉碱补充
临床前研究表明，舒尼替尼会降低心肌肉碱，抑制AMPK-α2，增加ACC2活性和丙二酰辅酶A水平，从而抑制CPT1介导的脂肪酸氧化。口服L-肉碱可恢复心肌肉碱水平，重新激活AMPK信号，改善上述代谢异常，并逆转纤维化和炎症标志物。
研究总结：
- 结论
TKI诱导的心血管毒性存在收敛的代谢与血管扰动机制，主要包括线粒体生物能衰竭、内皮NO信号破坏伴氧化还原失衡、以及炎症代谢特征。这些变化是组织损伤和功能受损的基础。
- 转化前景
- 多组学整合
结合蛋白质组学/转录组学可加强机制推断和生物标志物发现。
- 早期预警生物标志物面板
开发包含反映线粒体能量代谢、脂质完整性和氧化还原/炎症状态代谢物的组合面板，用于风险分层。
- 代谢组学引导的干预
L-肉碱对舒尼替尼毒性的挽救作用为概念验证，其他如多不饱和脂肪酸、牛磺酸、BH4前体等也有潜力。
- 未来方向
需进行代谢物面板的前瞻性验证、标准化多组学工作流程以及生物标志物驱动的干预试验，以将代谢组学见解转化为临床实践，最终实现精准心脏肿瘤学，在保持抗癌疗效的同时最小化心血管损害。
结果译文：
代谢组学是对代谢过程产生的小分子进行全面研究的学科，允许对生物样品进行靶向和非靶向分析。代谢组学已成为理解心脏和血管如何对疾病作出反应的重要工具。通过研究参与代谢的小分子，研究人员可以识别心血管疾病早期发生的生化变化，如心力衰竭、缺血和动脉粥样硬化。这些发现有助于识别新的生物标志物并指导更靶向疗法的开发。在代谢组学中使用的各种分析技术中，质谱和核磁共振波谱是最突出的，每种技术都有其独特的优势和局限性，影响其在心血管研究中的应用。
质谱因其灵敏度和特异性而成为代谢组学中广泛使用的分析技术。当与分离方法（如液相色谱-质谱或气相色谱-质谱）配对时，它可以检测广泛的代谢物，包括那些以极低浓度存在的代谢物。它包含三个主要部分：离子源、质量分析器和检测器。电离技术如电喷雾电离和基质辅助激光解吸/电离用于不同的样品状态，而电子电离通常在气相色谱分离后使用。
质谱在促进我们对心血管疾病的理解方面发挥了重要作用。例如，研究已经确定了与急性失代偿性心力衰竭和慢性心力衰竭等疾病相关的独特代谢特征，从而发现了潜在的新型生物标志物，如1-甲基组氨酸和3-吲哚丙酸。此外，脂质组学（代谢组学的一个专注于脂质分析的分支）利用质谱来阐明疾病相关的脂质谱和心血管疾病风险的潜在机制。
MS平台在分辨能力和代谢组覆盖率方面存在重要差异。高分辨质谱仪器，包括Orbitrap和四极杆飞行时间分析仪，提供通常低于5 ppm的质量精度，能够自信地分配分子式并区分同量异位代谢物。这些平台是非靶向发现代谢组学的首选，因为它们以最少的先验知识捕获最广泛的化学空间。相比之下，单位分辨仪器如三重四极杆和离子阱分析仪牺牲了质量精度，以换取靶向测定中的卓越灵敏度。LC-MS/MS平台上的三重四极杆多反应监测方法是预定义代谢物面板绝对定量的金标准，提供几个数量级的动态范围和低纳摩尔范围的定量限——这些特性对于生物标志物验证和临床实施至关重要。在实践中，一个整合的分层工作流程——初始HRMS发现随后是基于QqQ的靶向验证——在心血管代谢组学研究中最大化了广度和严谨性。
核磁共振波谱是一种强大的分析技术，利用原子核在强磁场中的磁性。核磁共振波谱基于以下原理：某些原子核在暴露于磁场时会以特定频率吸收电磁能。吸收后，原子核在自旋态之间跃迁，产生共振频率，这些频率告知化学环境，从而提供关于分子结构和动力学的详细化学信息。与MS相比，它的灵敏度较低，但提供了极好的可重复性。它不会破坏样品，并且需要最少的制备，使其成为需要一致和可重复测量的研究的好选择。
核磁共振因其在不同实验室间提供可重复结果的能力而特别受到关注，使其成为代谢组学研究中的标准方法。此外，核磁共振提供精确的定量和优越的化合物鉴定，使研究人员能够深入研究代谢途径。核磁共振技术可以适应各种应用，包括靶向代谢组学，这对于监测纵向研究中的特定代谢变化非常有用。
基于NMR的代谢组学包括一维和多维实验方法，每种方法适用于不同的分析目标。一维¹H-NMR，特别是使用Carr-Purcell-Meiboom-Gill脉冲序列抑制大分子背景，是高通量血浆和尿液分析的主力，每天从数百个样品中产生半定量代谢物指纹。定量一维实验（noesypr1d， zqpr）使用内标或电子参考方法能够测定绝对浓度。¹³C-NMR虽然固有灵敏度较低，但为结构解析提供了优越的光谱分辨率，并与同位素标记底物结合用于代谢通量分析。二维实验显著增加了复杂生物基质的化学位移分散性和分辨能力：¹H-¹H TOCSY和COSY揭示了自旋系统分配的标量耦合网络；¹H-¹³C HSQC和HMBC实验将质子信号与其单键和多键碳伙伴相关联，从而能够明确识别血浆中常见的重叠共振。扩散序谱进一步按流体动力学半径分离代谢物，有助于解卷积大分子和小分子信号。与基于MS的代谢组学相比，NMR提供了优越的结构确认和绝对定量，无需参考标准，但灵敏度较低（典型检测限约1 μM vs LC-MS/MS的nM）和更窄的代谢组覆盖率。结合NMR用于定量中心代谢物和LC-HRMS用于广泛脂质和氨基酸分析的互补策略捕获了最广泛的代谢景观，并越来越多地被用于多平台心血管代谢组学研究。
所用生物样品的类型取决于生物学问题、可行性以及是否需要系统或器官特异性信息。
A. 血浆或血清样品最常用，因为它们采集微创，反映身体的整体代谢状态。血浆氨基酸、脂质和其他代谢物的变化与心力衰竭的严重程度和预后相关。
B. 尿液是另一种有用的非侵入性样品类型。它既反映全身代谢，也反映肾功能。它对于纵向监测、人群筛查以及代谢物清除或肾功能相关的研究特别有价值。
C. 心肌组织提供了对心脏代谢最直接的洞察，揭示了脂肪酸氧化和糖酵解之间的转换、缺血中间体的积累以及重塑相关的代谢变化。然而，人类心肌样本难以获得，限制了大多数组织水平的研究仅限于动物模型、离体心脏或小活检系列。因此，组织研究通常是对血浆/尿液工作的补充，并且对于循环生物标志物的机制验证至关重要。
实际考虑包括侵入性与器官特异性、连续采样的时间分辨率，以及整合循环和组织数据以区分心脏特异性信号与全身或多器官影响的必要性。因此，在可能的情况下结合多种样品类型提供了最清晰的心血管疾病代谢组学视图。因此，研究设计应将样品选择与分析平台、统计功效和跨队列验证策略相一致。
跨平台变异性和分析前因素是影响代谢组学发现跨研究可重复性和可比性的关键方法学挑战。平台特异性的代谢组覆盖率、电离效率和色谱选择性差异意味着在一个仪器类别上识别的代谢物面板可能无法直接转移到另一个仪器类别。批次间分析漂移、可变的样品储存条件、冻融循环以及样品制备方案的差异引入了系统性偏差，可能放大或抑制表观代谢物差异。质量控制样品、内标和批次校正算法对于可靠的跨研究比较至关重要。代谢物鉴定置信度应按照代谢组学标准倡议分类报告：1级（经真实标准品确认）、2级（通过谱库匹配推定注释）或3级（通过化合物类别推定表征）。在本综述中，许多引用的研究采用HRMS非靶向平台进行2级鉴定，读者在比较独立数据集的结果时应意识到这些局限性。
2.1. TKIs破坏的关键代谢途径
TKIs已经改变了肿瘤学，但携带持续的低频心脏毒性风险。代谢组学的最新进展为分析此类扰动提供了一种新方法。啮齿动物的临床前代谢组学研究已经开始绘制这种不良效应的生化图谱，揭示了三个相互关联的代谢领域的一致扰动：细胞能量代谢、脂质处理和膜组成，以及氨基酸依赖的抗氧化和信号通路。
多个TKI暴露的标志性发现是腺苷酸和嘌呤中间体的耗竭，与细胞腺苷酸池的耗竭和受损的氧化ATP生成一致。伴随的超微结构异常，包括线粒体肿胀、嵴破坏和肌节紊乱，导致直接的线粒体损伤和生物能量储备减少。这些变化可能导致早期收缩力下降，即使在心肌细胞没有显著细胞死亡的情况下。
舒尼替尼和其他VEGFR/PDGFR抑制剂与心肌长链多不饱和脂肪酸（如DHA和EPA）以及下游磷脂中间体的显著减少相关。PUFAs和特定磷脂的损失损害了膜流动性、线粒体膜功能和抗炎信号，从而降低了细胞对代谢和氧化损伤的抵抗力。索拉非尼也与脂质相关代谢物（如硬脂酰胺）的变化有关，表明脂肪酸氧化和膜重塑的更广泛扰动。
氨基酸代谢，特别是涉及含硫和抗氧化相关物种的代谢，经常被破坏。在TKI暴露的啮齿动物模型中，特别是在索拉非尼和伊马替尼中，观察到心脏和骨骼肌中的牛磺酸耗竭，这破坏了钙处理、渗透调节和抗氧化缓冲。甲硫氨酸、同型半胱氨酸和半胱氨酸水平的扰动表明转硫途径和谷胱甘肽生物合成的干扰，放大了氧化应激易感性。总之，这些氨基酸变化削弱了内源性活性氧防御并损害了兴奋-收缩偶联。
线粒体功能障碍、脂质耗竭和氨基酸抗氧化系统受损的交叉产生了一个连贯的病理生理学模型：TKIs诱导能量不足和膜不稳定，同时削弱氧化还原防御，从而降低心肌对生理和缺血应激的耐受性。这些代谢指纹在多个TKI类别和实验环境中均可检测到，使其成为早期生物标志物开发和靶向缓解策略（如PUFA或牛磺酸补充、线粒体保护剂）的有希望的候选。
2.2. 舒尼替尼和索拉非尼心脏毒性的啮齿动物模型：表型、机制和实验考虑
啮齿动物模型在描绘舒尼替尼和索拉非尼相关心脏毒性的多因素性质方面发挥了重要作用，揭示了从亚临床代谢紊乱到心肌细胞坏死和心力衰竭的背景依赖性表型。这些模型结合体内功能评估、组织学和代谢组学，将生化变化与结构和功能结果联系起来。
在啮齿动物临床前研究中，索拉非尼已被证明与心脏毒性的发展有关，无论是间接还是直接，特别是在额外的心脏应激（如心肌梗死）联合使用时。Duran等人用索拉非尼治疗小鼠三周，治疗一周后诱导心肌梗死，并观察到两周死亡率急剧增加，尽管啮齿动物在治疗前保持了射血分数。组织学上，索拉非尼处理的心脏重量和心室容积减少，但心肌细胞横截面积增加，与整体心肌细胞丢失伴随存活细胞代偿性肥大的情况一致，可能导致收缩/舒张功能障碍。此外，成年心室肌细胞体外暴露于高剂量索拉非尼诱导坏死，而较低剂量不损害收缩功能。这表明早期毒性源于心肌细胞丢失和随后的代偿性肥大作为修复方法，而非内在收缩功能损害。因此，缺乏收缩功能受损的超声心动图证据。
相比之下，Jensen等人用相似剂量的索拉非尼治疗雌性FVB/N小鼠两周，观察到收缩功能轻微但统计学上显著的下降，短轴缩短率从基线（~56%）降至治疗结束时的~50%。这种下降发生在没有心肌梗死或缺血应激的情况下，并伴有心脏和骨骼肌代谢的显著改变，特别是在牛磺酸/亚牛磺酸通路中，如全局代谢组学分析所揭示的。这些代谢转变可能直接导致心肌能量学和收缩功能受损。在啮齿动物和细胞系统中的机制探索涉及钙处理受损、磷脂Ser16磷酸化减少、肌浆网钙含量降低以及内质网应激通路（PERK-eIF2α-ATF4）的激活，从而导致线粒体复合物I亚基下调，促进ROS和凋亡。这些研究支持了一个多因素模型，其中坏死、修复缺陷、代谢紊乱、钙失调和内质网/线粒体应激共同介导索拉非尼的心脏毒性。
在几项临床前啮齿动物研究中，舒尼替尼已被证明通过代谢、线粒体和微血管机制的组合诱导心脏毒性。Jensen等人用舒尼替尼以40 mg/kg每日剂量治疗雌性FVB/N小鼠两周，并对心脏、骨骼肌、肝脏和血清组织进行非靶向代谢组学分析。分析显示，与对照组相比，心脏组织中长链omega-3和omega-6脂肪酸（特别是二十二碳六烯酸和花生四烯酸/二十碳五烯酸）以及O-磷酸胆碱和6-羟基烟酸显著耗竭。与他们对索拉非尼的研究类似，这些代谢改变与超声心动图上观察到的早期舒张功能障碍相关，表现为短轴缩短率显著降低，支持舒尼替尼诱导的代谢转变与收缩功能损害之间的联系。
机制研究表明，舒尼替尼破坏线粒体氧化磷酸化并促进向糖酵解的转变。这种重塑与心肌FDG摄取增加和线粒体蛋白表达减少相关，部分由内皮素-1信号介导，并可通过内皮素受体拮抗作用逆转。体外研究已经涉及CaMKII激活、线粒体超氧化物生成和非心肌细胞群中的凋亡，将代谢应激与纤维化重塑联系起来。
尽管这些模型提供了关键的机制见解，但它们存在局限性。大多数啮齿动物研究采用短治疗窗口和非荷瘤宿主，这可能低估了累积毒性和癌症相关恶病质或额外系统性炎症的影响。尽管如此，关键代谢紊乱（如omega-3脂肪酸耗竭和线粒体损伤）的一致识别表明，候选生物标志物可用于早期检测和心脏保护靶点。未来的临床前研究应旨在纳入荷瘤宿主、更长的治疗时间线，并测试缓解策略，如内皮素受体拮抗或omega-3补充，以更好地反映临床背景。
酪氨酸激酶抑制剂的心脏毒性效应是多方面的，主要由几个关键细胞通路的破坏引起。这些通路导致线粒体功能障碍、钙稳态改变和直接心肌细胞损伤，在TKI治疗期间导致不良心脏事件（表2）。
线粒体是心肌细胞能量稳态的中心，其破坏是TKI诱导心脏毒性中的重复主题。临床前和转化研究表明，TKIs损害氧化磷酸化，减少ATP生成，并改变底物偏好。在啮齿动物模型中，暴露于索拉非尼和舒尼替尼与腺苷酸代谢物的耗竭相关，反映了腺苷酸池的收缩和受损的线粒体ATP合成，导致心脏收缩力受损和心力衰竭易感性增加。此外，TKIs通过过量产生ROS和活性氮诱导线粒体氧化/亚硝化应激。这种氧化应激可以触发线粒体碎片化和膜电位丧失，进一步损害ATP合成并加剧心肌细胞损伤。
线粒体生物发生和代谢适应在TKI相关心肌病的病理生理学中起着重要作用。PGC-1α是线粒体生物发生的重要调节因子，在TKI给药后观察到该通路的失调。在一项研究中，伊马替尼治疗降低了PGC-1α水平，破坏了线粒体质量和功能，导致心脏性能受损。此外，PGC-1α增强脂肪酸氧化，这对心肌细胞的能量产生至关重要。TKIs可能抑制线粒体脂肪酸合成途径，改变酰基肉碱通量和β-氧化能力。这种重塑迫使代谢向糖酵解转变，这在舒尼替尼治疗的小鼠中增加的心肌FDG摄取中很明显。尽管这种转变为能量产生提供了临时支持，但如果持续存在，可能会产生有害的下游后果。
内皮功能障碍和氧化应激代表了TKI相关心脏毒性的关键通路。靶向VEGFR和PDGFR的TKIs破坏血管信号，损害NO生物利用度，并促进ROS生成。在生理条件下，VEGF与VEGFR2结合激活酪氨酸激酶级联，维持内皮存活、血管生成能力和eNOS磷酸化以维持NO生物利用度和血管舒张张力。因此，VEGFR阻断导致PI3K-Akt-eNOS信号的“靶上”丢失，减少eNOS磷酸化和NO产生，并立即损害内皮依赖性血管舒张和抗血栓功能。同时，VEGFR抑制将血管氧化还原平衡转向促氧化途径，NADPH氧化酶和功能失调的线粒体成为超氧化物的主要来源，增加过氧化氢和过氧亚硝酸盐的形成。超氧化物与NO反应，化学耗竭NO并形成ONOO⁻，其氧化脂质、蛋白质和辅因子，如四氢生物蝶呤。BH4氧化促进eNOS“解偶联”，将eNOS从NO生产者转变为超氧化物的净来源，并建立一个氧化损伤的前馈循环。
NO的丧失和ROS水平的升高驱动内皮凋亡和毛细血管稀疏，增加外周阻力并减少微血管灌注。在肾脏中，VEGFR抑制破坏足细胞-内皮串扰，导致肾小球窗孔丢失和蛋白尿。在心脏中，微血管退化减少冠状动脉储备，并与高血压引起的后负荷升高一起产生缺血应激，加剧心肌细胞脆弱性。VEGFR阻断还下调Nrf2介导的抗氧化防御，进一步损害氧化还原缓冲并持续炎症。最后，内皮损伤通过增加内皮素-1表达、血小板活化和粘附分子上调，促进血栓前和血管痉挛状态，将分子氧化还原紊乱与临床后遗症联系起来。因此，临床和临床前数据一致报告接受VEGFR抑制剂的患者出现高血压、微血管稀疏和血管舒张反应受损（图1）。
在接受TKIs的患者中观察到的循环氨基酸、肌酸和甘露醇水平升高构成了一致的炎症代谢特征，将系统性代谢应激与内皮功能障碍和血管损伤联系起来。支链氨基酸和芳香族氨基酸增加会加剧线粒体底物通量，并可能使电子传递链过载，促进过量的ROS生成。在TKI诱导的线粒体损伤背景下，这种ROS激增激活NADPH氧化酶，放大超氧化物和过氧亚硝酸盐的形成，并化学耗竭NO。过氧亚硝酸盐介导的四氢生物蝶呤氧化驱动eNOS解偶联，将eNOS转变为超氧化物的净来源而非NO，从而崩溃内皮血管舒张能力。
类似地，血浆肌酸水平升高会破坏能量稳态并损害氧化磷酸化。肌酸积累与ATP生成减少和L-精氨酸可用性受损相关，进一步限制NO合成并加剧氧化还原失衡。氨基酸驱动的线粒体超负荷和肌酸相关的能量衰竭的联合效应增强了氧化还原敏感转录因子（如NF-κB）的激活，其上调血管粘附分子、趋化因子和促炎细胞因子，从而促进内皮活化、白细胞募集、屏障功能障碍和微血管退化，这些都是TKI相关血管损伤的标志。
血浆甘露醇水平升高表明渗透压应激和内皮通透性改变。高渗条件破坏紧密连接和细胞骨架组织，从而增加血管渗漏和屏障功能障碍。甘露醇诱导的渗透压应激还激活机械敏感信号级联，包括MAPK和TonEBP/NFAT5通路，放大促炎基因表达和内皮活化。总之，甘露醇介导的屏障破坏和肌酸介导的线粒体氧化应激协同激活炎症信号，促进接受TKI治疗的患者的血管僵化、高血压和促动脉粥样硬化重塑。
在本综述中，明确区分经过充分验证的机制和关联性代谢物观察非常重要。具有直接功能验证（通过遗传敲低、药理学扰动或同位素示踪确认）的机制轴包括舒尼替尼暴露心脏中的AMPK-ACC2-丙二酰辅酶A-CPT1轴（通过肉碱补充挽救实验验证）和VEGFR-PI3K-Akt-eNOS解偶联（通过药理学eNOS抑制和BH4补充研究验证）。相比之下，报告的循环支链氨基酸、芳香族氨基酸、肌酸和渗透物的升高代表关联性代谢物转变，在机制上是合理的但尚未因果确立。类似地，牛磺酸耗竭与收缩功能障碍相关，但来自TKI模型中牛磺酸补充或靶向耗竭研究的因果证据仍然有限。推进因果理解所需的关键实验包括：（1）内皮细胞特异性脂肪酸氧化遗传操作（如内皮CPT1a敲除）以评估内皮代谢灵活性是否对TKI耐受性必需；（2）在TKI处理的内皮细胞和小鼠心脏中直接测量NADPH氧化酶活性和eNOS偶联状态；（3）在TKI处理的心肌细胞和内皮细胞中使用[U-¹³C]棕榈酸酯、[1,2-¹³C₂]葡萄糖和[U-¹³C]亮氨酸进行稳定同位素示踪，以量化通过FAO、糖酵解和BCAA氧化的通量，并确认通路水平的损害而不仅仅是池大小变化；（4）在荷瘤动物中进行纵向多时间点代谢组学，以区分TKI特异性效应与癌症恶病质和系统性炎症。
将代谢组学与蛋白质组学/转录组学整合、开发早期预警代谢物面板以及测试代谢组学指导的干预措施（特别是左卡尼汀用于舒尼替尼）是减少TKI心脏毒性和实现精准心脏肿瘤学的互补转化路径。
将代谢组学与蛋白质组学和转录组学数据集相结合，通过将小分子变化与上游调控网络和效应蛋白联系起来，加强了机制推断和生物标志物发现。多组学整合可以确定代谢物转变是反映了酶丰度的改变、翻译后修饰还是转录重编程。例如，长链脂肪酸减少伴随CPT1蛋白降低或CPT1 mRNA水平降低将表明LCFA转运受损而非外周清除增加。整合流程应使用定时采样（基线、治疗早期和纵向随访）和组合样品（可能时血浆加组织）以绘制从激酶抑制到代谢表型的轨迹。重要的是，蛋白质组学和转录组学层通过揭示组织来源和调控驱动因素帮助解释非特异性代谢物生物标志物，从而提高了对心脏与系统性效应的特异性。此外，蛋白质组学分析已显示特定蛋白（如心肌肌钙蛋白T2）可作为TKIs诱导心脏损伤的生物标志物。
转录组学与机制数学建模的整合为理解TKIs相关的心脏毒性效应提供了一种新颖方法。最近的研究表明，通过利用3'-数字基因表达方法制备mRNA测序文库，研究人员可以有效量化来自健康供体的诱导多能干细胞衍生心肌细胞响应各种TKIs的基因表达变化。通过将这些计算预测与实验数据相关联，研究人员已证实了这种整合方法的稳健性，在与TKI诱导心脏毒性相关的指标中实现了强大的预测准确性。额外的转录组学分析揭示了在响应TKIs时离子通道基因、钙处理蛋白和细胞外基质重塑基因的表达改变，这些改变导致心律失常易感性和结构性心脏损伤。将这些基因特征与临床风险评分和不良事件数据整合可能潜在地证明其对TKI诱导心脏毒性的预测价值，并产生可实验测试的预测因子。
在TKI治疗的背景下，建立全面的风险分层方案至关重要，特别是对于已有心血管疾病或接受同步治疗的患者。早期预警代谢物面板旨在在不可逆损伤发生前识别TKI心脏毒性高风险患者。面板应组合反映互补轴的代谢物：线粒体能量学、脂质完整性和氧化还原/炎症状态。面板开发需要（1）在良好表型的临床前和临床队列中发现，（2）在靶向平台上的分析验证，以及（3）具有预定义阈值和决策规则的前瞻性临床验证。风险模型应整合临床协变量、影像学和循环生物标志物以提高阳性预测值。
候选生物标志物选择应遵循明确标准：代谢物必须在至少两个独立数据集中显示一致的方向性变化，具有与TKI机制生物学上合理的联系，以及在经过验证的临床级平台上的技术可行性。提出的候选面板包括：（i）生物能量面板，包含血浆游离肉碱、乙酰肉碱、C18-酰基肉碱、DHA、EPA和AMP/腺苷；（ii）氧化还原/炎症面板，包含硝基酪氨酸、犬尿氨酸/色氨酸比值和高敏CRP；以及（iii）渗透/血管面板，包含牛磺酸和在可用情况下作为eNOS抑制剂的不对称二甲基精氨酸。生物标志物评估的时间应与药代动力学暴露一致：基线、治疗早期以及标准临床监测时间点。分析前标准化至关重要。提出的生物标志物引导的干预试验框架将入组开始VEGFR-TKIs（如舒尼替尼或索拉非尼）的患者，并将那些在2-4周出现生物能量面板异常的患者随机分配至代谢组学指导的干预（如左卡尼汀补充）与标准监测，主要终点为GLS和肌钙蛋白的系列变化，次要终点为代谢物面板正常化、治疗中断率和主要不良心血管事件。
代谢组学分析已确定了几种有希望的代谢物作为TKI诱导心脏毒性的潜在治疗靶点。临床前证据支持使用左卡尼汀作为舒尼替尼诱导心脏毒性的代谢组学指导干预措施。舒尼替尼减少心肌肉碱，抑制AMPK-α2，增加ACC2活性和丙二酰辅酶A水平，从而抑制CPT1介导的LCFA线粒体摄取和β-氧化。这些变化与肥大、纤维化和心脏酶升高同时发生。在啮齿动物模型中，口服左卡尼汀恢复了心肌肉碱，重新激活了AMPK信号，降低了ACC2和丙二酰辅酶A水平，增加了CPT1表达，使心脏酶和指数正常化，并逆转了纤维化和炎症标志物，同时增加了IL-10和MMP-9。这些机制和表型逆转支持肉碱缺乏在舒尼替尼诱导心脏毒性中的因果作用，并证明了早期临床测试的合理性。转化步骤包括在舒尼替尼患者中进行剂量优化和安全性研究，评估药代动力学相互作用，以及根据基线肉碱状态或代谢组学风险评分进行分层（图2）。
除了肉碱，代谢组学可以帮助识别其他靶向补充剂或药物重定位以恢复代谢弹性。然而，代谢组学在临床实践中的应用面临挑战，包括方法学的变异性和数据解释，必须解决这些挑战以充分发挥其改善患者预后的潜力。使用代谢物面板作为入组标准和机制终点的随机、生物标志物驱动的试验对于证明临床效益和在肿瘤学实践中实施代谢组学指导的心脏保护至关重要。随着代谢组学领域的不断发展，其对理解和管理TKI诱导心脏毒性的贡献可能会彻底改变肿瘤学中患者特异性治疗策略，为改善癌症护理和保护幸存者的心血管健康提供一条途径。
更多结果和补充图表：doi： 10.3390/metabo16030200
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