中国乳腺癌年龄相关基因组图谱重磅发布！中国乳腺癌发病更年轻、复发死亡率更高。本研究对4059例中国乳腺癌患者进行前瞻性靶向测序（FUSCC-BC panel），结合详细临床数据分析年龄相关基因组特征。发现：老年患者（≥40岁） 富集PIK3CA、FOXA1、TBX3突变，其中PIK3CA突变者接受依维莫司+白蛋白紫杉醇显著延长PFS，但PIK3CA突变对免疫治疗无效。年轻患者（<40岁） 更常见TP53-ERBB2共突变，该共突变预示更差DFS，但对抗PD-1+酪氨酸激酶抑制剂联合治疗更敏感，且肿瘤免疫微环境活化。胚系突变方面，年轻患者富集HRD通路和gBRCA1突变，老年患者则gCHEK2突变更常见。该研究为乳腺癌年龄分层精准治疗提供了关键靶点（PI3K-AKT-mTOR抑制剂、PARP抑制剂、免疫+TKI联合）及生物标志物！
今天给大家解读一篇3月发表在《BMC Medicine》上的题目为“Age-related genomic characterization and therapeutic targets in Chinese breast cancer: insights from prospective targeted sequencing and clinical data analysis.”的文章。本研究旨在解决中国乳腺癌人群缺乏大规模测序数据的问题。通过对中国患者进行前瞻性靶向测序并收集临床信息，按年龄分组，全面描述其基因组特征，最终识别出与年龄相关的突变模式及对应的潜在治疗机会。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《中国乳腺癌的年龄相关基因组特征及治疗靶点：基于前瞻性靶向测序和临床数据分析的见解》Age-related genomic characterization and therapeutic targets in Chinese breast cancer: insights from prospective targeted sequencing and clinical data analysis
发表期刊：BMC Medicine
影响因子：8.3
研究背景：
在中国，乳腺癌发病年龄更早，复发和死亡率更高。然而，随着生活方式变化，中国女性乳腺癌发病率呈老龄化趋势。这些人群中用于基因组特征分析及潜在治疗靶点识别的大规模下一代测序队列仍十分缺乏。
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研究思路：
为填补这一空白，研究对中国患者的肿瘤和血液样本进行了前瞻性靶向测序，并收集详细临床信息。随后，根据年龄将患者分为两组（<40岁，n=637；≥40岁，n=3442），并对两组中的体细胞和种系突变进行全面描述。
研究亮点：
- 大样本中国队列
利用了最大规模的中国乳腺癌测序队列，填补了该人群大规模基因组特征分析的空白。
- 年龄特异性发现
明确揭示了年轻（<40岁）与老年（≥40岁）患者群体在体细胞突变谱和种系突变谱上的显著差异。
- 临床转化导向
将基因组特征与特定的临床试验（FUTURE-SUPER、SPARK队列）结果相关联，为不同突变特征的患者提出了具体的精准治疗方向。
研究结果：
- 体细胞突变差异
- 基于突变的治疗探索
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针对老年患者中PIK3CA等突变特征，通过FUTURE-SUPER临床试验证实了PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂对其的潜在益处。
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携带TP53和ERBB2共突变的患者预后较差，但SPARK队列研究表明，这类患者更可能从免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂治疗中获益。
- 通路与增殖指数
年轻乳腺癌患者中DNA同源重组修复途径的突变频率更高，这与Ki67指数升高相关。
- 种系突变差异
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年轻患者中种系乳腺癌易感基因1（gBRCA1）突变显著更常见。
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老年患者中种系检查点激酶2（gCHEK2）突变更为普遍。
研究总结：
本研究利用最大的中国乳腺癌测序队列，旨在描述乳腺癌患者的年龄相关基因组特征，并为乳腺癌患者发现新的治疗机会。研究结果揭示了明确的年龄相关基因组图谱，并将特定的突变特征（如老年患者的PIK3CA突变、年轻患者的TP53/ERBB2共突变）与具体的靶向或联合治疗策略相联系，为针对中国人群的年龄分层精准治疗提供了重要的基因组学依据和方向。
结果译文：
我们纳入了2018年4月至2021年6月期间在FUSCC进行前瞻性测序的乳腺癌患者（图1A），并收集了临床信息，包括诊断年龄、组织学分级、病灶部位、既往治疗、ER、PR、HER2状态、Ki67指数、DFS和OS（图1B，附加文件1：表S1）。此外，我们匹配了患者的肿瘤和血液样本测序结果，以鉴定体细胞和胚系突变。患者主要接受了新辅助治疗（n=1137）、手术（n=2418）和挽救治疗（n=524）。为了探索患者诊断年龄与基因组事件之间的关联，我们将人群分为两组：年轻患者（<40岁，n=637）和老年患者（≥40岁，n=3442）。鉴于检测数据和患者临床信息持续更新，我们已将数据上传至开放获取数据库[29]。
我们评估了乳腺癌亚型与诊断年龄之间的相关性，结果显示三阴性乳腺癌患者中年轻患者的比例最高（18.34%），而HoR-/HER2+亚型中最低（9.10%）（图1C）。此外，我们将我们的队列与其他数据库（如TCGA和MSKCC）进行了比较分析。中位随访20.27个月（范围0-285.2个月），年轻患者显示出无病生存期缩短的趋势（图1D，P=0.148）。MSKCC和TCGA数据库证实年轻乳腺癌患者的DFS显著缩短（图1E，MSKCC数据库P<0.001；TCGA数据库P=0.0246）。
我们还比较了中国年轻乳腺癌患者与来自MSKCC和TCGA数据库的西方同龄患者的突变谱。在排除未检测到突变的样本后，比较了不同队列中突变频率最高的前20个基因。与MSKCC数据库相比，我们中心的年轻乳腺癌患者表现出更高的KMT2C和更低的GATA3突变频率（图2A）。与TCGA队列相比，TP53突变频率更高（附加文件2：图S1）。然而，在比较不同亚型（HoR+/HER2-、HoR+/HER2+、HoR-/HER2+、TNBC）时未观察到显著差异（图2B-E，图S2B-E），这可能与该队列样本量较小有关。
我们的分析显示，有三个基因在老年患者中的突变频率显著更高：PIK3CA、FOXA1和TBX3（图3A，B）。由于PIK3CA突变发生在30-40%的乳腺癌中，它们代表了一个治疗靶点。我们假设PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂依维莫司可用于这些患者。我们探究了FUSCC-SUPER伞式临床试验（NCT04395989，附加文件3：表S2），在该试验中，对于luminal雄激素受体（LAR）或间充质样（MES）亚型中携带PIK3CA突变的TNBC患者，试验组使用依维莫司联合白蛋白紫杉醇，对照组使用白蛋白紫杉醇。在该临床试验中，携带PIK3CA突变的患者中位年龄为57岁（四分位距55.25-57），显著高于非携带者（49岁，IQR 41-55）（图3C）。此外，我们的分析显示，接受依维莫司联合白蛋白紫杉醇治疗的PIK3CA突变患者相比对照组（白蛋白紫杉醇）具有更长的无进展生存期（图3D）。此外，我们检查了另一个接受免疫治疗（抗PD-1/L1或CTLA4）的乳腺癌队列[30]。观察到PIK3CA突变患者的肿瘤突变负荷高于其他患者（图3E）；然而，这些患者并未从免疫治疗中获益（图3F）。这可能反映了不同的治疗效果，需要进一步验证。
总之，PIK3CA、FOXA1和TBX3突变在年轻患者中较少见，靶向药物依维莫司已被证明可改善PIK3CA突变患者的PFS。尽管TMB较高，PIK3CA突变并不赋予免疫治疗获益。
为了探究年轻患者体细胞突变的相互作用，我们检查了体细胞突变之间的共现性和互斥性。我们观察到TP53-ERBB2、TP53-RYR2、NF1-NOTCH1和GATA3-RUNX1存在共现性，而TP53-GATA3和TP53-AKT1互斥（图4A）。其中，TP53-ERBB2共突变在年轻患者中比老年患者更常见（附加文件4：图S2）。Kaplan-Meier分析和多变量COX分析显示，TP53-ERBB2共突变患者的DFS更短[风险比HR=3.42，95%置信区间CI=1.24-9.46]（图4B，附加文件5：表S3）。此外，我们纳入了我们中心的TNBC队列SPARK（NCT04734262，附加文件6：表S4），该队列患者接受了抗PD-1药物和酪氨酸激酶抑制剂治疗。如图4C和图4D所示，TP53-ERBB2共突变患者的中位年龄更低，且联合治疗效果更好。多变量COX分析也显示共突变患者的PFS更长（HR=0.11，95%CI=0.01-0.91，附加文件7：表S5）。随后，我们分析了SPARK的RNA-seq数据，观察到携带TP53-ERBB2共突变的患者中免疫活化细胞和免疫活化基因水平升高（图4E，F）。此外，这些个体中免疫相关通路（如T细胞受体复合物和α-β T细胞活化）显著激活（图4H，I）。IHC验证证实TP53-ERBB2共突变患者中CD8表达升高（图4G）。
总之，我们揭示了年轻患者中TP53-ERBB2共突变的频率更高，并且观察到这些共突变患者对免疫联合TKI治疗表现出更高的敏感性。这些发现表明，TP53-ERBB2共突变可作为药物治疗有效性的有价值的预测生物标志物，为新型治疗策略提供了潜在前景。
年轻乳腺癌患者中胚系变异的频率更高（图5A，B）。这些变异主要涉及DNA损伤反应基因，已知这些基因显著影响癌症易感性。因此，我们根据先前研究编制了DDR基因列表（附加文件8：表S6）。与先前研究一致，在年轻患者中观察到更多的同源重组缺陷通路突变（12.24% vs 4.68%）（图5A，C）[31]。此外，携带HRD通路突变的患者表现出较短的DFS（图5D）。多变量COX分析也证实HRD通路突变是独立的危险因素（HR=2.63，95%CI=1.04-6.63，附加文件9：表S7）。最后，比较了三组患者的临床特征：HRD通路突变组、其他类型胚系突变组和无任何胚系变异组（图5E）。HRD通路突变患者发病年龄显著更早，且Ki67增殖指数显著更高。相反，非HRD胚系突变个体与无任何胚系变异个体之间在发病年龄或Ki67指数方面未观察到显著差异。
为了探究年轻乳腺癌患者的胚系突变谱，我们按年龄组对高突变 prevalence 的基因进行了分类和分析（图6A）。我们注意到gBRCA1在年轻乳腺癌患者中更常见（图6B，附加文件10：表S8）。在HoR+/HER2-、HoR+/HER2+和TNBC亚型中，gBRCA1携带者的发病年龄更年轻（图6C）。此外，发现老年患者中胚系检查点激酶2（gCHEK2）突变的频率更高，这在先前研究中未见报道（图6B）。
更多结果和补充图表：doi：10.1186/s12916-026-04655-9
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