今天给大家解读一篇3月发表在《Clinical Epigenetics》上的题目为“Mendelian randomization reveals DNA methylation-related pyroptosis genes associated with psoriasis risk.”的文章。本研究旨在探究细胞焦亡相关致病基因在银屑病发展中的作用。通过获取细胞焦亡相关蛋白编码基因，并利用其顺式作用遗传工具变量（mQTL、eQTL、pQTL），分别进行与银屑病风险的SMR分析。在发现队列中鉴定出显著关联后，于两个独立队列中进行验证，并通过共定位分析和多组学数据整合，最终筛选出与银屑病风险存在潜在因果关系的核心细胞焦亡相关基因。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！
团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）
题目：《孟德尔随机化揭示了与银屑病风险相关的DNA甲基化依赖性细胞焦亡基因》Mendelian randomization reveals DNA methylation-related pyroptosis genes associated with psoriasis risk
发表期刊：Clinical Epigenetics
影响因子：4.4
研究背景：
- 银屑病
是一种慢性复发性皮肤病，全球患病率约2%，具有强烈的遗传成分（遗传度>60%）。其病理特征包括持续炎症导致角质形成细胞不受控制的增殖和分化功能障碍。 - 细胞焦亡
是一种程序性细胞死亡形式，以细胞肿胀、质膜孔形成和促炎内容物释放为特征。近期研究表明细胞焦亡深度参与银屑病的发病机制，例如在患者皮损中发现Gasdermin D (GSDMD)和Caspase-1 (CASP1)水平升高。 - 研究缺口
尽管已有提示，但连接细胞焦亡与银屑病的确切机制仍未完全清楚，所涉及的具体基因也很大程度上未被识别。 - 方法学选择
孟德尔随机化（MR）是利用遗传变异推断风险因素与疾病结局间因果关联的稳健方法。多组学MR整合多层面数据，可提高因果推断的精确性和可靠性。
研究思路：
- 基因列表构建
从GeneCards数据库以“Pyroptosis”为关键词检索，筛选出593个蛋白编码基因作为研究基础。 - 工具变量与数据准备
获取这些基因对应的血液cis-mQTL、cis-eQTL和cis-pQTL数据作为暴露的工具变量。银屑病的结局数据来自三个GWAS汇总数据集（GCST90014456用于发现，FinnGen和UK Biobank用于验证）。 - 因果推断分析
对每个组学层面（甲基化、表达、蛋白）分别进行SMR分析，鉴定与银屑病风险有潜在因果关联的探针/基因/蛋白（满足p_SMR_multi < 0.05, p_SMR < 0.05, 且HEIDI检验P > 0.05）。 - 验证与精细定位
将发现队列的显著结果在独立队列中验证；同时进行共定位分析，评估QTL与银屑病GWAS信号是否共享相同的因果遗传变异。 - 多组学整合
整合mQTL和eQTL的SMR分析结果，识别受DNA甲基化调控且与银屑病相关的基因（即mQTL-eQTL-疾病交叉基因）。 - 组织特异性探索
使用GTEx数据库中的皮肤组织cis-eQTL数据，评估在血液中发现的信号在靶组织（皮肤）中是否可复制。
研究亮点：
- 多组学整合分析
首次在细胞焦亡与银屑病的遗传学研究中，系统整合了表观遗传（DNA甲基化）、转录组（基因表达）和蛋白质组三个层面的数据，提供了更全面的分子视角。 - 跨队列验证
主要发现在GCST90014456队列中获得后，使用FinnGen和UK Biobank两个独立队列进行验证，增强了结果的稳健性和可重复性。 - 因果推断与共定位结合
不仅使用SMR分析进行因果推断，还进行了共定位分析，以区分共享的因果遗传变异，提高了发现真实关联的准确性。 - 识别关键调控轴
发现了如ADAR基因的特定甲基化位点（cg27530370）可能通过调控其基因表达来影响银屑病风险的潜在调控关系。
研究结果：
- 甲基化层面
在发现队列中，鉴定出82个与银屑病风险相关的细胞焦亡相关甲基化位点（对应48个基因）。其中，DNMT3B（cg26553763和cg09149842）和ADAR（cg27530370）等位点在UKB验证队列中得到验证，并显示出共定位证据。 - 基因表达层面
鉴定出18个细胞焦亡相关基因的表达与银屑病风险显著关联。其中，ADAR、ATG7等9个基因的高表达与风险正相关，其余基因与风险负相关。11个基因（如ATG5、DNMT3B、KIF11、PROM2）在UKB队列中得到验证。KIF11的eQTL信号与银屑病GWAS信号存在强共定位证据。 - 蛋白质层面
发现两种蛋白质（DAF和NF_kappa_B_p105）的丰度与银屑病风险相关。其中，NF_kappa_B_p105（对应NFKB1基因）在FinnGen和UKB两个验证队列中均得到验证。 - 多组学整合
-
mQTL-eQTL整合分析发现，ADAR基因的甲基化位点cg27530370是一个关键交叉点：该位点高甲基化与降低的银屑病风险相关，与降低的ADAR基因表达相关；而ADAR基因高表达与升高的银屑病风险相关。这提示cg27530370高甲基化可能通过抑制ADAR表达来降低银屑病风险。 -
DNMT3B、PROM2和KIF11是mQTL和eQTL分析的交集基因，并在UKB队列的eQTL分析中得到验证。 -
NFKB1（pQTL层面）在UKB和FinnGen队列中均得到验证。 - 组织特异性
在GTEx皮肤组织（曝光和非曝光）的cis-eQTL数据中，未能复制血液中发现的任何显著关联，提示了遗传调控效应的组织特异性。 - 核心基因列表
通过多组学分析及验证，最终突出了ADAR、DNMT3B、PROM2、KIF11和NFKB1这几个基因在细胞焦亡与银屑病关联中的核心作用。
研究总结：
- 主要结论
本研究提供了遗传学证据，支持细胞焦亡相关基因（特别是ADAR、DNMT3B、PROM2、KIF11和NFKB1）在银屑病发病中扮演潜在的因果角色。多组学分析揭示了表观遗传调控（如DNA甲基化）可能通过影响这些基因的表达来参与疾病进程。 - 基因机制讨论
- ADAR
在多个分析层面均显着，其RNA编辑功能可能在银屑病机制中起作用。 - DNMT3B
作为DNA甲基转移酶，可能通过调节GSDME等焦亡相关基因影响银屑病，并与甲氨蝶呤治疗反应相关。 - KIF11
作为有丝分裂驱动蛋白，可能参与银屑病角质形成细胞的过度增殖。 - NFKB1
作为炎症关键转录因子，显示出强烈的共定位证据，在银屑病炎症通路中地位明确。 - PROM2
涉及膜动力学，可能间接影响焦亡和炎症反应。 - 局限性与展望
- 局限性
MR为观察性方法，需实验验证；主要使用血液QTL数据研究皮肤病，存在组织特异性限制；基因列表可能包含功能多样的基因；人群主要基于欧洲血统，泛化性受限；缺乏对BMI等特定混杂因素的调整。 - 未来方向
需要在银屑病皮肤组织或细胞模型中进行功能实验验证；应探索这些基因作为生物标志物或治疗靶点的潜力；需在不同种族群体中进行研究。
结果译文：
1.银屑病中焦亡相关基因的甲基化
2.银屑病中焦亡相关基因的表达
鉴定出18个焦亡相关基因，其表达与银屑病显著相关（p_SMR_multi<0.05，p_SMR<0.05，P-HEIDI>0.05，图3），所有SMR分析结果详见表S6。其中，9个基因（ADAR、ATG7、CITED2、DHX8、HMGB1、HSP90B1、IL18R1、KIF11、TFAM）的高表达与银屑病风险呈正相关，其余基因的高表达与银屑病风险呈负相关。在上述SMR结果中，11个基因（ATG5、ATG7、CITED2、DHX8、DNMT3B、H3-3B、HSP90B1、KIF11、PROM2、SMAD2、TPM3）在UKB队列中得到验证（所有SMR分析结果见表S7），而无基因在FinnGen队列中得到验证（所有SMR分析结果见表S8）。此外，在发现队列中，我们发现KIF11基因的表达具有强共定位证据（PPH3<0.5且PPH4>0.5，图S1B）。
3.银屑病中焦亡相关基因的蛋白丰度
发现两种蛋白（DAF和NF_kappa_B_p105）的丰度与银屑病风险相关（p_SMR_multi<0.05，p_SMR<0.05，P-HEIDI>0.05）（所有SMR分析结果见表S9）。这表明这些蛋白可能在银屑病病理过程中发挥关键作用，尤其在与焦亡相关的机制中。在SMR分析结果中，NF_kappa_B_p105蛋白（对应NFKB1基因）在FinnGen和UKB两个队列中均得到验证（相关SMR分析结果见表S10和S11）。
4.整合多组学层面的证据
5.已鉴定QTL信号的组织特异性
为评估血液来源的QTL信号是否反映银屑病靶组织相关的调控机制，我们进一步检测了GTEx（v8）皮肤（日晒及非日晒部位）中的cis-eQTL效应。应用相同的SMR显著性和多效性阈值（p_SMR_multi<0.05，p_SMR<0.05，P-HEIDI>0.05），在两种皮肤组织中，优先筛选的焦亡相关基因均未显示与银屑病的显著关联（表S13，S14）。这些阴性发现表明，当前皮肤cis-eQTL数据集所捕获的遗传调控表达不支持基于血液信号的跨组织复制。综上，这突显了调控架构的组织特异性，并强调了在解释跨组织MR/SMR推断时需保持谨慎。
更多结果和补充图表：doi： 10.1186/s13148-026-02063-7
扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：
https://cnsknowall.com
CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！
可向下滑动批阅！
