今天给大家解读一篇3月发表在《Cells》上的题目为“Highlights of Tuft Cells in Mouse and Human Salivary Glands.”的文章。本文旨在阐明杯状细胞在唾液腺生物学中的作用。研究首先在小鼠颌下腺中定义了杯状细胞的超微结构和导管定位，并利用杯状细胞缺陷小鼠模型，通过组织学、转录组学和唾液分析，探究其缺失对腺体组织与功能的影响。随后，研究扩展到人类，通过免疫组化分析干燥综合征与非干燥综合征口干症患者的小唾液腺活检样本，评估杯状细胞丰度与疾病特征的关联。结果表明杯状细胞对维持小鼠唾液腺完整性至关重要，且其数量在人类干燥综合征中发生改变并与疾病严重程度相关。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《小鼠和人类唾液腺中的杯状细胞亮点》Highlights of Tuft Cells in Mouse and Human Salivary Glands
发表期刊：Cells
影响因子：5.2
研究背景：
杯状细胞是六十年前发现的具有化学感应功能的稀有上皮细胞，以其独特的瓶状形态和顶端丰富的微绒毛为特征。其关键转录调节因子POU2F3的发现，使得Pou2f3-/-小鼠成为研究杯状细胞功能的合适模型。杯状细胞表达化学感应信号成分和效应分子，使其能够检测刺激并调控周围细胞。尽管在其他黏膜器官（如肠道、气道）中的作用有所了解，但杯状细胞在唾液腺中的结构和功能仍不明确。此前研究仅限于大鼠，近期虽在人和小鼠唾液腺及唾液腺肿瘤中检测到杯状细胞，但仍存在巨大认知空白。
研究思路：
- 小鼠模型结构研究
通过透射电镜和免疫荧光染色，表征雌雄C57BL/6J小鼠颌下腺中杯状细胞的超微结构和导管定位。 - 小鼠模型功能与机制研究
对比野生型与Pou2f3-/-（杯状细胞缺陷）小鼠，通过组织学、转录组测序、唾液流率测定及蛋白质组学，分析杯状细胞缺失对腺体转录谱、组织结构、唾液分泌量和蛋白质组成的影响。 - 人类疾病关联研究
收集符合2016年ACR/EULAR分类标准的干燥综合征患者以及不符合该标准的非干燥综合征口干症患者的小唾液腺活检样本。通过免疫组化计数POU2F3阳性细胞（杯状细胞），并使用泊松回归模型分析杯状细胞数量与唾液流率、血清学状态（如抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体）及组织病理学特征（如焦点评分、生发中心、腺泡萎缩等）之间的关联。
研究亮点：
- 主要发现
-
杯状细胞缺失与小鼠性别偏向性唾液腺重构（转录组、组织学、唾液流率/蛋白质组）相关。 -
在人类小唾液腺中，干燥综合征与非干燥综合征口干症患者的杯状细胞数量存在差异，且与关键疾病特征相关。 - 主要发现的启示
-
杯状细胞可能有助于维持唾液腺上皮完整性和分泌稳态，支持其在腺体生物学中具有更广泛的哨兵/调节作用。 -
杯状细胞丰度可能作为唾液腺功能障碍/损伤的候选组织生物标志物，并支持未来在干燥综合征中进行机制和转化研究。
研究结果：
- 小鼠杯状细胞结构与分布
透射电镜显示，雌雄小鼠颌下腺导管中的杯状细胞具有相似的超微结构特征（指状微绒毛、顶端囊泡、管状系统、细胞膜侧向突起）。免疫荧光证实其均表达POU2F3并定位于导管。 - 杯状细胞缺失导致小鼠性别特异性转录组重塑
Pou2f3-/-雌性小鼠颌下腺有1742个差异表达基因，而雄性仅有175个。通路分析显示，雌性小鼠通路变化主要体现在翻译/分泌和代谢程序的下调；雄性则表现为O-连接糖基化、炎症和细胞外基质相关信号通路的上调。 - 杯状细胞缺失损害小鼠颌下腺形态
组织学分析显示，Pou2f3-/-雌雄小鼠均出现导管和腺泡结构紊乱以及间质炎性细胞聚集，而野生型小鼠无此现象。 - 杯状细胞缺失改变小鼠唾液量与质
Pou2f3-/-雌雄小鼠均出现唾液分泌过多。蛋白质组学分析显示，基因型驱动的唾液蛋白质组成变化存在性别差异：雌性敲除鼠唾液中有17个蛋白上调、75个下调；雄性则有39个上调、16个下调。相互作用网络分析揭示了性别特异性的功能蛋白模块。 - 人类杯状细胞数量与干燥综合征特征相关
-
非干燥综合征口干症组杯状细胞数量高于干燥综合征组。 -
较低的未刺激全唾液流率（≤0.1 mL/min）与较少的杯状细胞相关。 -
抗SSA/Ro阴性、抗核抗体阴性患者杯状细胞计数显著更高；而抗SSB/La阳性患者杯状细胞计数大幅减少。 -
组织学上，焦点评分<1、存在腺泡扩张、纤维化和脂肪替代与更高的杯状细胞计数相关；而生发中心存在、淋巴上皮病变缺失、腺泡萎缩缺失、导管扩张缺失则与更少的杯状细胞相关。
研究总结：
本研究的多层面数据支持杯状细胞与小鼠和人类唾液腺的完整性及功能障碍相关。结论认为，杯状细胞是唾液腺中保守的上皮哨兵细胞。
- 在小鼠中
杯状细胞缺失导致性别特异性的转录组、组织结构和功能重塑，提示其对于维持正常腺体稳态至关重要。 - 在人类中
杯状细胞数量在干燥综合征谱系中发生改变，并与关键疾病特征相关，表明其可能作为反映腺体损伤或自身免疫状态的生物标志物。 - 讨论与未来方向
研究指出了当前使用的全身性基因敲除模型的局限性，以及描述性组学分析的不足。未来需进行唾液腺条件性敲除、靶向功能实验，并在更大的队列中评估杯状细胞数量与疾病活动度及进展的关系。核心问题聚焦于：杯状细胞如何调节唾液分泌？其数量变化是唾液腺自身免疫损伤的驱动力还是后果？能否靶向杯状细胞信号通路以恢复分泌功能并减轻炎症？解决这些问题对开发唾液腺疾病的新诊疗策略至关重要。
结果译文：
1.雌性和雄性小鼠颌下腺中簇细胞的超微结构与分布相似
为比较雌性和雄性小鼠颌下腺中簇细胞的超微结构，我们通过透射电子显微镜评估了其精细结构。在两种性别中，簇细胞均通过其长指状微绒毛、顶端胞质内大量大小不一的电子透亮囊泡和小管以及质膜上的侧向突起（即细胞棘）在导管中被识别（图1）。此外，针对POU2F3（即簇细胞决定转录因子）和KRT8（即导管标记物）的免疫荧光染色证实了雌性和雄性小鼠颌下腺中簇细胞的存在及其导管定位（图1）。综上，这些发现表明雌性和雄性小鼠颌下腺中簇细胞的超微结构特征和导管分布相似。
2.簇细胞缺失与雌性和雄性颌下腺性别特异性转录组改变相关
为更全面定义全局基因表达模式，我们对8周龄C57BL/6J和C57BL/6J-Pou2f3-/-雌性和雄性小鼠的颌下腺进行了bulk RNA测序。我们每组使用三个生物学重复以捕捉生物学变异并确保下游推断分析的稳健性。特别是，该方法使我们能够研究C57BL/6J-Pou2f3-/-小鼠中改变的基因表达模式及其与C57BL/6J对照小鼠的比较。具体而言，显著差异表达基因（padj < 0.05且|log₂倍数变化| > 1）的无监督层次聚类显示，在两种性别中样本均按基因型清晰分离，表明存在稳健的Pou2f3依赖性转录特征（图2A）。在错误发现率为0.05时，本研究在C57BL/6J-Pou2f3-/-雌性小鼠颌下腺中共鉴定出1742个差异表达基因，其中1386个上调，356个下调。相比之下，在C57BL/6J-Pou2f3-/-雄性小鼠颌下腺中鉴定出的差异表达基因数量少得多，共175个，其中136个上调，39个下调。综上，这些发现表明簇细胞缺失与颌下腺性别特异性转录失衡相关，且在C57BL/6J-Pou2f3-/-雌性小鼠中更为显著（图2B）。最后，为深入了解全局转录组差异的生物学相关性，我们对基于padj < 0.05且|log₂倍数变化| > 1的差异表达基因进行了通路分析。如图2C所示，通路分析揭示了显著的性别偏差，在C57BL/6J-Pou2f3-/-雌性小鼠颌下腺中，通路主要反映翻译/分泌和代谢程序的下调。相反，在C57BL/6J-Pou2f3-/-雄性小鼠颌下腺中，若干上调通路包括O-连接糖基化、炎症和细胞外基质相关信号（表S1和S2）。综上，这些发现表明簇细胞缺失与小鼠颌下腺性别特异性转录重塑相关。
3.簇细胞缺失损害颌下腺形态
在明确了C57BL/6J-Pou2f3-/-雌性和雄性小鼠颌下腺中组织重塑和炎症的性别特异性转录组特征后，我们接下来通过常规组织学检查了腺体结构。如图3所示，组织学分析表明，与野生型对照相比，C57BL/6J-Pou2f3-/-雌性和雄性小鼠的颌下腺均表现出显著的结构异常，包括导管和腺泡排列紊乱以及间质炎症细胞聚集体的存在。这些变化在野生型小鼠中不存在。综上，这些观察结果表明簇细胞缺失与雌性和雄性小鼠颌下腺结构破坏相关。
4.簇细胞缺失改变唾液量和质
5.干燥综合征中簇细胞数量改变且与疾病特征相关
既往研究表明，在人类肠道和气道上皮炎症性疾病中，簇细胞数量发生改变。因此，我们探究了在干燥综合征中簇细胞丰度是否改变。为此，我们研究了两组人群：符合2016年ACR/EULAR分类标准的干燥综合征患者，以及具有干燥症状但不符合这些标准的非干燥综合征干口症患者。总体人口学、临床和组织病理学特征总结于表S3。随后，我们量化了这两组小唾液腺中的簇细胞，并进行泊松回归分析以检验每腺体面积簇细胞计数与临床、血清学和组织病理学变量之间的关联。如图5A和表1所示，簇细胞数量在组内和组间存在差异。值得注意的是，两组中均有患者缺乏簇细胞。图5B和表A1显示了簇细胞数量如何与干燥综合征临床-血清学和组织学特征相关联。具体而言，非干燥综合征干口症腺体比干燥综合征腺体含有更多簇细胞。此外，非刺激性全唾液流率降低与较少簇细胞相关。血清学上，抗SSA/Ro阴性和抗核抗体阴性患者簇细胞计数显著较高，而抗SSB/La阳性则与簇细胞显著减少相关。在组织病理学特征方面，灶性指数<1与略高的簇细胞计数相关，而生发中心的存在则对应簇细胞数量的显著减少。此外，无淋巴上皮病变或腺泡萎缩的腺体比存在这些病变的腺体含有更少簇细胞。相反，腺泡扩张、纤维化和脂肪替代的存在与较高簇细胞计数相关。综上，这些发现表明簇细胞计数在非干燥综合征干口症和干燥综合征组间存在差异，并与干燥综合征相关的关键临床、血清学和组织病理学特征相关。
更多结果和补充图表：doi：10.3390/cells15070583
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