卡介苗（BCG）膀胱灌注是高危非肌层浸润性膀胱癌的经典免疫疗法，但约三分之一的患者毫无应答，背后的免疫机制始终成谜。最新发表于《J Clin Invest》的研究，利用单细胞RNA测序分析了BCG治疗前后膀胱组织和外周血的74,651个免疫细胞，首次揭示巨噬细胞极化是决定治疗成败的“总开关”！研究发现，BCG应答者的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达MHC-II类分子，驱动一种独特的Th17样Th1 CD4+ T细胞扩增，后者通过分泌IL-17A、IL-21和IL-26来协助CD8+ T细胞杀伤肿瘤。然而在无应答者中，TAMs转而表达PD-L1/PD-L2、TIGIT和TGF-β，诱导CD8+ T细胞耗竭和Treg扩增。通过XGBoost机器学习与SHAP分析，IL-17A/IL-21/IL-26被鉴定为预测BCG疗效的核心特征，并在独立队列中获得验证。这一发现不仅解开了BCG免疫治疗的百年谜题，更为“巨噬细胞- T细胞”互作轴提供了全新的联合治疗靶点。
今天给大家解读一篇4月发表在《The Journal of Clinical Investigation》上的题目为“Divergent Macrophage-Regulated T cell States Determine Response to Bacillus Calmette-Guérin vaccine in High-Risk Bladder Cancer.”的文章。该研究对BCG治疗前和治疗后的高风险膀胱癌患者（包括应答者与非应答者）的膀胱邻近免疫细胞进行scRNA-seq，同时对比循环免疫细胞的scRNA-seq谱。结果发现应答者中Th17样Th1细胞增多（高表达促炎因子），非应答者中CD8+ T细胞耗竭及Treg增多。进一步分析表明，髓系细胞的极化改变和免疫抑制信号是驱动T细胞活性差异的核心机制。最后，通过机器学习，IL-17、IL-21、IL-26被确定为预测BCG反应的标志物，并在独立队列中得到验证。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《不同巨噬细胞调控的T细胞状态决定高风险膀胱癌对卡介苗疫苗的反应》Divergent Macrophage-Regulated T cell States Determine Response to Bacillus Calmette-Guérin vaccine in High-Risk Bladder Cancer
发表期刊：The Journal of Clinical Investigation
影响因子：13.6
研究背景：
高风险膀胱癌的主要疗法是反复灌注结核疫苗卡介苗（BCG）。尽管BCG可将复发风险降低一半以上，但其免疫激活机制尚不清楚。因此，需要系统比较BCG应答者与非应答者之间的免疫反应差异，并区分局部与全身免疫应答的特点。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 样本获取
收集BCG应答者和非应答者在BCG治疗前后膀胱邻近的免疫细胞，以及同期外周血循环免疫细胞。
- 技术方法
对分离的免疫细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），获得高分辨率转录组谱。
- 比较分析
对比两组患者在治疗前后的细胞亚群变化，重点关注T细胞和髓系细胞的状态。
- 机制挖掘
通过差异分析揭示驱动T细胞活性分化的上游信号，即髓系细胞极化与免疫抑制信号。
- 预测模型
采用机器学习方法筛选与应答相关的细胞因子，并在独立队列中验证其预测效能。
研究亮点：
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首次在单细胞水平上揭示了BCG治疗高风险膀胱癌应答者与非应答者之间免疫细胞状态的关键差异，特别是Th17样Th1细胞与CD8+ T细胞耗竭/Treg的对比。
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明确了髓系细胞（而非单纯T细胞）的极化改变和免疫抑制信号是导致T细胞活性分化的上游机制。
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利用机器学习方法筛选出IL-17、IL-21、IL-26等可作为预测BCG疗效的生物标志物，并在独立队列中验证。
研究结果：
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在BCG应答者中，Th17样Th1细胞数量增加，这些细胞高表达促炎细胞因子（如IL-17、IL-21、IL-26）。
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在BCG非应答者中，观察到CD8+ T细胞耗竭以及T调节细胞（Treg）增多。
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导致上述T细胞活性差异的主要机制是髓系细胞的极化改变（从促炎向免疫抑制方向偏移）及髓系细胞介导的免疫抑制信号增强。
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通过机器学习方法，Th17样Th1细胞因子（IL-17、IL-21、IL-26）被证实能够预测BCG治疗反应，这一发现随后在另一组BCG治疗的膀胱癌患者队列中得到验证。
研究总结：
结论：髓系细胞与T细胞相互作用的动态调控对于BCG治疗膀胱癌的结果至关重要。具体而言，应答者的免疫微环境倾向于生成Th17样Th1细胞以驱动炎症应答，而非应答者则陷入髓系细胞主导的免疫抑制状态，导致T细胞耗竭和调节性T细胞扩增。
讨论：该发现首次从单细胞层面揭示了髓系-T细胞互作在BCG疗效中的核心地位，为理解BCG免疫激活的失败机制提供了新视角。基于Th17样Th1细胞因子的预测模型有望在临床中用于筛选适宜患者，避免无效治疗。此外，该结果提示通过靶向髓系细胞极化或增强Th17样Th1反应可能改善BCG疗效。然而，研究结论仍需在更大规模队列中验证，并进一步探索髓系细胞极化的具体分子通路。
结果译文：
使用BD Rhapsody单细胞系统对84,616个细胞进行了scRNA-Seq测序，匹配的组织和血液样本通过样本标签多重混合在一起。选择BD系统是为了能够保存来自膀胱的脆弱中性粒细胞群体。经过质量控制分析，对74,651个免疫细胞的数据进行了分析。我们利用R包Seurat，通过典型相关分析整合了来自BCG初治、BCG应答者和BCG无应答者组的20份血液和20份膀胱活检样本的数据。整合样本后，我们通过均匀流形近似与投影（UMAP）在二维空间中投射免疫细胞，并进行了无监督聚类（图2A）。我们利用这些鉴定出的细胞簇中的差异表达基因鉴定了免疫细胞群体（图2B，补充图1A）。为确认我们的测序数据质量，我们绘制了组织（补充图2A）和血液（补充图2B）中每位患者的细胞计数和细胞类型分布图。我们接下来检查了外周血和肿瘤部位之间免疫细胞组成的差异（图2C-D，补充图1B）。对所有CD45+细胞的全局比较揭示了膀胱组织（n=32,873）和血液（n=41,778）之间免疫细胞存在显著的区室特异性差异。我们发现血液样本主要由中性粒细胞组成（占细胞的81%），而T细胞是从膀胱分离的主要CD45+细胞（占细胞的58%）（图2C）。突显了肿瘤部位独特的免疫景观，膀胱组织与血液相比，表现出显著更高频率的NK细胞、CD4+和CD8+ T细胞、树突状细胞、肥大细胞和B细胞（图2C）。为理解BCG如何影响免疫谱，我们基于BCG暴露状态（BCG前[初治]和BCG后[BCG应答或BCG无应答]）对样本进行分类，并比较了跨免疫细胞类型的各状态相对频率（图2D）。在膀胱中，BCG暴露与CD4+ T细胞的显著增加相关（图2D），而外周血在总体免疫组成上未显示显著变化（补充图1C）。然而，CD4+ T细胞的这种增加主要来自BCG应答的肿瘤，表明在有效的免疫反应中，该亚群存在局部的、治疗相关的扩增（图2D）。
由于它们代表了膀胱中最丰富的免疫细胞，我们首先分析了淋巴细胞池，包括CD4+（图3）、CD8+（图4）和NK细胞（补充图3）。由于我们发现BCG应答患者膀胱中CD4+ T细胞显著扩增，我们进一步检查了BCG给药前后CD4+ T细胞的景观。总体而言，所有患者和细胞区室中共有11,757个CD4+ T细胞。为更准确地对齐CD4+ T细胞，我们使用SCTransform进行整合，随后进行UMAP投射和最近邻聚类（图3A）。为鉴定细胞亚型，我们进行了差异基因表达分析，并鉴定了先前描述的经典CD4+ T细胞类型。高表达TCF7、SELL、LEF1和CCR7的簇被鉴定为“幼稚/记忆簇”，而高表达FOXP3、IL2RA和IKZF2的簇被鉴定为“Tregs”（图3B）。大多数其他CD4+ T细胞表现出Th1表型，以高水平STAT4、IL-12Rβ2和IFN-γ为特征。然而，其中一些细胞表现出更传统的Th1谱，以高表达TNF、TBX21和NKG7为特征，而另一些则显示出独特的Th17样标志物表达，包括IL-17A、IL-17F、SOX5和IL-26（图3B）。为进一步研究这些CD4+ T细胞之间的差异，我们应用了余弦相似度指数，该指数对细胞类型之间的基因表达进行两两比较。我们发现Tregs和幼稚/记忆CD4+ T细胞与所有其他CD4+细胞亚型几乎没有相似性，而Th1和Th17样Th1细胞具有较高的两两余弦相似度分数，表明这些Th17样细胞仍然是Th1谱系的一部分，而非完全分化的Th17细胞（补充图4A）。
为分析BCG治疗膀胱癌期间CD4+ T细胞的免疫谱，我们比较了血液和膀胱组织之间的细胞类型（补充图4B）。虽然Th1细胞的比例在经治和未经治的膀胱样本之间一致（约40%），但Th17样Th1细胞在膀胱中显著富集，成为主要的CD4+群体（约45%）（图3C）。这种转变伴随着幼稚/记忆CD4+ T细胞的显著相对缺失，反映了向更活化的免疫环境的转变（图3C）。我们接下来确定了BCG暴露状态如何影响CD4+ T细胞分布。虽然BCG暴露对循环免疫细胞群体的影响很小（补充图4C），但我们发现与BCG初治患者相比，BCG应答患者具有增加的Th17样Th1细胞和减少的Tregs（图3D）。虽然既往已描述BCG暴露后的Th1变化，但BCG应答患者中的Th17样特征与Mtb暴露后Th17 CD4+ T细胞群的激活一致。
为更狭义地探究BCG暴露和应答如何影响BCG暴露后组织特异性CD4+ T细胞，我们调查了这些已鉴定细胞状态中的基因表达如何被改变。我们鉴定了前几位差异表达基因，并进行下采样以确保每位患者具有均等的权重。然后我们应用k均值层次聚类来鉴定广泛的基因表达特征。我们鉴定出四个主要基因特征，对应于我们在UMAP聚类中鉴定出的四种主要细胞类型（图3E）。虽然许多细胞类型特异性基因在每个簇中独特表达，但我们也观察到BCG暴露之间基因表达的差异。有趣的是，我们观察到BCG应答组在Th17样Th1细胞簇内表现出Th17基因（如IL17A和IL26）的高基因表达，以及Th1基因（包括IFN）的更高表达。综合来看，这表明Th17样Th1群体不仅在BCG应答者中更频繁出现，而且具有更强的产生关键功能标志物的能力，表明在单个细胞基础上具有更强的活化和功能。相比之下，BCG无应答患者具有更高的Treg特征基因表达，包括CTLA4、ICOS、FOXP3和TOX。这些免疫抑制性表面标志物、细胞因子和转录因子的较高表达表明BCG无应答患者拥有具有更强效免疫抑制能力的Tregs。Th17细胞和Tregs先前已被证明存在相互拮抗，在分化过程中竞争TGF-β并随后建立对立的炎症环境，这一现象在自身免疫性疾病中已得到充分证实（24）。这一发现与过去的工作一致，该工作鉴定出CD4+ T细胞与膀胱癌之间的关系，即产生IL-17的CD4+ T细胞百分比与Treg细胞百分比呈负相关。为在我们的BCG膀胱癌模型中探索这种动态，我们使用slingshot算法进行了轨迹分析，并鉴定出三个不同的谱系（图3F）。我们观察到这些谱系起源于幼稚/记忆CD4+ T细胞群体，并分化为Th1、Th1/17和Treg群体。总体而言，我们的模型提示在最终命运决定之前存在一个早期分支点。与分化的相互拮抗模型一致，我们观察到样本间Th1/17与Treg群体存在负相关（图3G）。综合来看，我们的结果提示这种Th17/Treg关系对于产生针对分枝杆菌感染（如BCG和Mtb）的有效免疫反应至关重要。
3.CD8+ T细胞在BCG无应答膀胱中表现出增加的功能耗竭
虽然应答者和无应答者之间CD8+ T细胞的总体比例无显著差异（图2，C和D），我们试图通过单细胞分析鉴定CD8+ T细胞亚群的差异。我们分离出CD8+ T细胞群体，重新整合细胞，并应用无偏倚的UMAP聚类，通过共享最近邻优化鉴定出三个不同的簇（图4A）。这些CD8+亚型具有不同的细胞表达，反映了先前描述的细胞类型，包括“幼稚/记忆T细胞”（TCF7、KLF2、SELL和CCR7）、“效应T细胞”（KLRG1、PRF1和CXC3R1）和“耗竭T细胞”（TOX、ENTPD1、LAG3）（图4B，补充图5A）。为探究膀胱组织如何影响CD8+ T细胞群体，我们比较了血液和膀胱之间群体的变化。我们观察到血液中效应CD8+ T细胞数量较多，而膀胱中耗竭CD8+ T细胞富集（图4C，补充图5B）。这种组织特异性的CD8+ T细胞谱转变提示膀胱癌促进了局部T细胞耗竭。
为确定BCG应答和无应答患者在CD8+ T细胞内部是否存在差异，我们比较了CD8+细胞亚型的频率。虽然在血液中CD8+细胞类型无差异（补充图5C），但我们发现BCG无应答膀胱中效应CD8+ T细胞显著较低，而耗竭CD8+ T细胞在无应答膀胱中显著增加（图4D）。为更狭义地探究BCG暴露如何影响CD8+ T细胞分化，我们分析了每个CD8+簇和BCG暴露中单个细胞内的个体基因差异表达，共鉴定出1,064个基因。为控制患者细胞数量的差异，每个患者样本被随机下采样至200个细胞，以确保患者重复之间权重均等。然后我们应用k均值层次聚类，以便能够鉴定广泛的基因表达特征（图4E）。我们发现基因表达可归类为三种主要特征，包括Tpro、Teff和Texh基因特征。虽然这些特征对应于CD8+ T细胞簇，但在这些簇内不同BCG暴露之间特征的共享并不均等。在幼稚/记忆簇中，Tpro特征在BCG初治和BCG应答者中表达更高，而BCG无应答者表达水平较低。值得注意的是，近期对CD8+ T细胞的研究强调了这些干细胞样特征在维持针对肿瘤的强大CD8+ T细胞反应中的重要性。Teff基因簇在BCG暴露间表现出效应相关基因的共享特征，包括GZMK、GZMH、KLRG1、S1PR1和NKG7。然而，由TNF、IL2和IFNG等细胞因子组成的第二效应特征在BCG初治条件下具有特异性，在暴露于BCG的患者中显著降低。最后，我们鉴定出第三个由与耗竭相关的基因组成的特征。总体而言，我们发现一些基因在耗竭簇中跨BCG暴露共享，包括ENTPD1、CXCR6和PRDM1。然而，BCG无应答患者表现出其他耗竭标志物的显著较高表达，包括CTLA4、TOX和TIGIT，以及组织驻留相关标志物，包括ITGAE、CD101和ITGA1。值得注意的是，我们发现这种耗竭CD8+ T细胞特征在幼稚/记忆簇中也更高，表明这些前体细胞可能已经开始经历耗竭。有趣的是，已知抗PD-1疗法的功能是通过抑制这些前体细胞上的PD-1来运作的。这些结果提示，对于表现出高水平CD8+ T细胞耗竭的BCG无应答患者，相应的免疫疗法可能是有益的。总体而言，该分析揭示了BCG无应答患者表现出改变的CD8+ T细胞分化和T细胞耗竭特征的细胞特征。
我们进一步评估了髓系群体，包括巨噬细胞（图5）和中性粒细胞（补充图6）。Mtb主要感染肺部的肺泡巨噬细胞，大量研究已将巨噬细胞介导的信号传导视为结核病驱动免疫调节的核心机制。鉴于Mtb感染与膀胱内BCG治疗之间的相似性，我们试图探究BCG如何影响膀胱内的髓系区室。为此，我们重新整合了所有单核细胞和巨噬细胞，应用UMAP降维，并进行最近邻聚类，揭示了四个主要簇（图5A）。髓系细胞群体主要由经典单核细胞（CD14、VCAN）和非经典单核细胞（FCGR3A、CX3CR1、ITGAL）组成（图5B）。一些细胞共享经典单核细胞的表达特征，但也具有强烈的干扰素刺激特征（ISG15、ISG20）（图5B）。最后，鉴定出一个主要具有M2样表型的巨噬细胞簇（CD163、MRC1），我们称之为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）（图5B）。在定义了这些不同的髓系亚群后，我们试图了解它们在全身循环和膀胱微环境之间的分布差异（补充图7A）。反映了组织环境驱动单核细胞向巨噬细胞分化的能力，我们发现膀胱组织表现出循环单核细胞群体的减少和巨噬细胞的显著扩增（图5C）。为探究BCG如何影响髓系区室，我们比较了BCG初治和BCG暴露患者的髓系群体。有趣的是，主要参与炎症反应的经典单核细胞在BCG应答患者的血液中增加（图5D，补充图7B）。总体而言，这种转变提示BCG应答者诱导了朝向炎症性单核细胞表型的全身偏倚，进而在组织浸润和巨噬细胞分化后调节肿瘤微环境。
为探究BCG如何影响膀胱中的巨噬细胞分化，我们检查了总体巨噬细胞群体。我们发现绝大多数（1,284个细胞中的1,071个）总巨噬细胞存在于BCG无应答膀胱中，而BCG应答膀胱中存在有限数量的巨噬细胞（213个细胞，17%）。虽然我们观察到膀胱组织内在不同BCG状态下TAMs存在增多趋势，但患者间存在高度异质性，导致各组间无显著差异（补充图7C）。然而，当我们进行下采样并量化细胞差异时，我们确实发现BCG无应答患者具有最高比例的TAMs（图5E）。TAMs已被描述为同时具有促炎和免疫抑制双重作用。虽然我们未观察到与经典定义的M1和M2巨噬细胞对应的离散亚群，但我们假设总体巨噬细胞区室仍可能在BCG应答者和无应答者之间表现出表型极化。为测试这一点，我们进行下采样以控制患者间细胞数量的差异，并对来自BCG初治、BCG应答和BCG无应答患者的细胞进行了差异基因表达分析（图5F）。值得注意的是，来自BCG无应答者的TAMs具有一组独特基因簇的高表达，如SPP1（已被证明参与T细胞耗竭的调控）以及PPARG、TGFBR2和MRC2（与调节性或免疫抑制功能相关）。
为更好地理解TAMs是否协调对BCG的免疫反应，我们利用CellChat算法分析了跨不同免疫细胞类型的配体-受体相互作用。通过权衡来自每个群体的总传出信号并比较BCG应答者与无应答者，我们观察到细胞交互中的显著变化（图5G）。虽然各组间总体细胞-细胞互作强度基本相当，但我们发现指向CD8+ T细胞的信号存在显著差异。在BCG无应答患者中，CD8+ T细胞接收来自TAMs的主要输入，而在BCG应答患者中，CD4+ T细胞是主要的信号来源（图5G）。该模式与最近的证据一致，表明CD4+ T细胞帮助对于维持CD8+ T细胞功能和防止耗竭至关重要，而TAMs被证明参与CD8+ T细胞功能障碍的调控。
为剖析介导这些相互作用的通路，我们比较了各组间的CellChat信号谱。PD-L1和PD-L2信号是BCG无应答患者中最富集的抑制性通路，伴随升高的TIGIT、CD244A和CD266信号，以及免疫抑制性细胞因子，包括TNFSF10（TRAIL）和TGF-β（图5，H和I）。相比之下，BCG应答患者通过促炎和募集通路表现出增强的信号传导，包括CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12和CXCL16，以及增强的IL-2和MHC-II类通路（图5，H和I）。有趣的是，已知BCG可抑制MHC表达，而MHCII表达并非BCG应答TAMs所独有，而是在所有BCG应答的抗原呈递细胞中表达更高（图5J，补充图8A）。为验证这一发现，我们分析了我们先前发表的来自103例BCG治疗的I期NMIBC肿瘤的bulk RNA-seq数据集。抗原呈递基因（如CD74和HLA-DOA）的较高表达与显著改善的生存率相关，支持了高MHC信号对有效应答的重要性（补充图8B）。
为进一步探究CD4+ T细胞如何在BCG应答者中支持CD8+ T细胞功能，我们特别检查了这两个群体之间的信号传导。虽然在无应答患者中没有通路强烈富集，但我们发现BCG应答者中CCL5（RANTES）-CCR5轴的显著富集（补充图8C）。虽然IL-21信号被广泛认为是CD4+ T细胞向CD8+ T细胞提供帮助的中心介质，但近期研究表明RANTES也参与CD8+ T细胞向效应谱系的分化。
5.机器学习模型推断BCG应答者的重要细胞和基因特征
在构建了膀胱癌免疫景观的单细胞图谱后，我们接下来旨在量化每种免疫细胞类型在预测BCG应答性中的相对贡献。我们应用了Precise（来自单细胞表达的预测性应答分析）机器学习框架，该框架在留一法交叉验证设置中利用XGBoost算法。使用Boruta选择对特征重要性进行细化，最终鉴定出57个高信息含量的基因（补充图10A）。为进一步剖析这些基因对模型性能的影响，我们计算了SHAP（SHapley Additive exPlanations）值，该值量化了每个基因对预测BCG应答的贡献（补充图10B）。值得注意的是，CD4+ T细胞来源的细胞因子（如IL17A、IL21和IL26）以及受体IL12RB2，是应答的最强模型信息阳性特征之一（图6A）。这些发现与我们早期的观察结果一致，后者将Th17样Th1细胞与有效免疫应答联系起来。此外，CD74（抗原呈递细胞呈递抗原的关键组分）的表达也对应答分类产生了积极影响（图6A，补充图10B）。相比之下，在抑制性髓系群体中富集的基因（如肿瘤相关巨噬细胞中的SPP1）则贡献于BCG无应答的分类（图6A）。综合来看，该整合分析突显了区分应答者与无应答者的分子特征，并为未来的生物标志物开发提供了框架。
为确定哪些免疫细胞类型对治疗结局最为关键，我们利用Boruta选择的基因列表应用了Precise的强化学习框架。在此方法中，初始细胞标签被分配为来自BCG应答者的细胞为+1，来自无应答者的细胞为-1。这些标签随后根据模型对每个细胞分类至结局的准确性进行迭代更新，使我们能够量化每种细胞类型的分类贡献。显著的是，CD4+ T细胞成为唯一对BCG应答具有净正分类值的群体，强化了它们在驱动有效抗肿瘤免疫中的独特作用（图6B）。相比之下，虽然多种细胞类型贡献于分类无应答，但巨噬细胞作为治疗失败的最强指标脱颖而出（图6B）。这种二分法提示，有效的BCG应答取决于免疫刺激性CD4+ T细胞亚群的存在，而由巨噬细胞主导的免疫抑制性髓系环境可能是治疗抵抗的基础。
为更好地理解哪些免疫群体与BCG治疗结局相关，我们基于强化学习得分的分类对每种细胞亚型进行了评估。我们首先为每个细胞单独分配分类。得分低于-0.5的细胞被视为“与无应答相关”，得分高于+0.5的细胞被视为“与应答相关”。得分接近零的细胞表示无预测能力，称为“非关联”。通过这些分类对细胞类型进行排名揭示了与已知生物学一致的模式（图6C）。例如，耗竭的CD8+ T细胞与BCG无应答的关联更紧密，而效应CD8+ T细胞与应答相关（图6C）。类似地，促炎性经典单核细胞和细胞毒性CD16+ NK细胞比其免疫抑制性对应物（如肿瘤浸润NK细胞[TiNKs]和TAMs）具有更高的应答关联分数（图6C）。值得注意的是，Th17样Th1细胞成为分类BCG应答性的最重要亚群（图6C）。综合来看，这些结果强调了总体免疫细胞组成如何塑造BCG治疗应答的轨迹。
鉴于Th17样Th1 CD4+ T细胞是BCG应答者中最富集的群体，且IL-17A、IL-21和IL-26在我们的机器学习分析中成为预测的首要特征，我们试图在一个独立数据集中验证这一观察。使用我们先前发表的103例BCG治疗患者队列，我们基于他们的细胞因子表达对个体进行分层。显著的是，高表达患者表现出在24个月内显著改善的无复发生存率，27例中的18例（66%）保持无复发，而低表达组中76例中仅32例（42%）保持无复发（图6D）。这些结果提示，强大的Th17样Th1反应可能在协调BCG治疗背景下的有效抗肿瘤免疫中发挥关键且此前被低估的作用。
更多结果和补充图表：doi： 10.1172/JCI200442
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