2区4.1分！单细胞组学联合生信分析，解码老年mRNA疫苗无应答者的B细胞浆母细胞化障碍与T细胞早期Tfh分化缺陷，ETSI信号轴成关键调控靶点- 大数跨境

2区4.1分！单细胞组学联合生信分析，解码老年mRNA疫苗无应答者的B细胞浆母细胞化障碍与T细胞早期Tfh分化缺陷，ETSI信号轴成关键调控靶点

CNS生信新靶点挖掘

2026-05-09

导读：本研究通过对养老院中12名BNT162b2疫苗接种者的单细胞转录组学与流式细胞术的整合分析，首次在老年人群体内部揭示了应答者与无应答者的免疫学鸿沟。这一发现不仅解开了老年疫苗应答异质性的谜团，更为研发

为何同样是老年人，接种新冠mRNA疫苗后有的产生高滴度抗体，有的却几乎毫无反应？本研究通过对养老院中12名BNT162b2疫苗接种者的单细胞转录组学（scRNA-seq）与流式细胞术的整合分析，首次在老年人群体内部揭示了应答者与无应答者的免疫学鸿沟。研究发现，应答者的B细胞富含IGHD、BACH2、CD22等幼稚标志及ETSI/PAX5调控元件，CD4 T细胞则富集CCR7、LEF1、TCF7、IL6ST等幼稚和早期Tfh分化基因，表明其拥有充足的幼稚淋巴细胞池和高效的T-B协作潜能。相反，无应答者尽管B细胞数量减少，却异常上调PRDM1（BLIMP1）、XBP1、IRF4等浆细胞分化基因，呈现一种短寿且可能失调的抗体反应；同时，其T细胞高表达KLRG1、PD-1及CCL4/CCL5等衰老和耗竭标志。这一发现不仅解开了老年疫苗应答异质性的谜团，更为研发增强老龄人群免疫效力的新策略提供了清晰靶标。

今天给大家解读一篇4月发表在《iScience》上的题目为“Single-cell transcriptomics reveal altered B cell responses and T cell senescence in geriatric non-responders to COVID-19 mRNA vaccination.”的文章。本研究旨在探究老年人群中，个体对新冠mRNA疫苗BNT162b2产生强烈或微弱免疫反应的生物学基础。研究人员对12名血清学阴性的老年养老院居民（6名高应答者和6名无应答者）在接种第二剂疫苗后的外周血单核细胞（PBMCs）进行了单细胞RNA测序和流式细胞术分析，深入比较了这两类人群在B细胞和T细胞反应上的差异。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！

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题目：《单细胞转录组学揭示老年新冠mRNA疫苗无应答者中B细胞反应改变和T细胞衰老》Single-cell transcriptomics reveal altered B cell responses and T cell senescence in geriatric non-responders to COVID-19 mRNA vaccination

发表期刊：iScience

影响因子：4.1

研究背景：

尽管mRNA疫苗在降低新冠大流行的发病率和死亡率方面发挥了巨大作用，但老年人等弱势人群对疫苗的免疫反应往往减弱。已有研究显示，老年人总体抗体滴度低于年轻人，抗原特异性T细胞克隆扩增减少。然而，即使在老年人群内部，对疫苗的反应也存在显著异质性——一些老年人能产生强烈的抗体反应，而另一些则不能。目前，这种老年群体内部的差异机制尚不明确。因此，本研究旨在通过单细胞转录组学方法，探究老年新冠mRNA疫苗无应答者中特有的免疫学特征，特别是免疫衰老和耗竭的作用。

CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点

研究思路：

样本选择与分组
从12名无SARS-CoV-2感染史的老年养老院居民中，根据接种BNT162b2疫苗后的抗刺突蛋白抗体滴度，筛选出6名高应答者（>4500 AU/mL）和6名无应答者（<20 AU/mL）作为研究对象。
单细胞RNA测序
在接种第二剂疫苗14天后采集外周血，分离PBMCs并进行单细胞RNA测序，以获取全转录组图谱。
生物信息学分析

鉴定PBMCs中的主要免疫细胞群（如T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞等）。
比较高应答者和无应答者之间差异表达的基因和富集的信号通路。
重点对B细胞和CD4+ T细胞进行亚群分析，探究其不同状态和功能特征。

流式细胞术验证
利用流式细胞术对关键细胞（CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞、NK细胞）的频率和PD-1表达水平进行独立验证，并与单细胞测序结果进行相关性分析。
综合分析
整合转录组和免疫表型数据，构建相关性模型，深入阐释无应答者疫苗反应不佳的免疫机制。

研究亮点：

聚焦老年群体内部的异质性
不同于以往比较老年与年轻人群的研究，该研究专门分析了老年人群内部对疫苗反应差异的机制，揭示了影响疫苗保护效果的关键通路。
多组学整合分析
结合单细胞转录组学和流式细胞术的免疫表型分析，从基因表达和细胞频率两个层面验证了研究结果，增强了结论的可靠性。
揭示免疫衰老的关键作用
研究明确指出，在老年疫苗无应答者中，T细胞衰老和免疫耗竭是导致疫苗反应不佳的核心因素之一，为开发针对性的疫苗增强策略提供了重要靶点。
发现异常的B细胞分化
尽管无应答者B细胞总数减少，但其B细胞转录组却富集了浆细胞分化相关的基因，提示可能存在一种短寿命、失调的抗体反应，而非形成有效的免疫记忆。

研究结果：

整体PBMCs转录组差异
无应答者PBMCs整体表现出上调的趋化因子（如CCL4, CCL5）和促炎细胞因子基因，以及T细胞衰老基因集（SenMayo）中基因的富集，提示炎症和免疫衰老水平升高。高应答者则显示线粒体和核糖体基因表达上调。
淋巴细胞亚群频率差异
流式细胞术证实，无应答者中CD4+ T细胞和B细胞的频率显著降低，而CD8+ T细胞和NK细胞的频率显著升高。
B细胞反应差异

高应答者
B细胞富集于初始B细胞状态，高表达IGHD, BACH2, CD22, PAX5, ETS1等与B细胞发育和功能相关的基因。
无应答者
尽管B细胞总数减少，但B细胞转录组中富集了浆细胞分化相关基因（PRDM1/BLIMP1, XBP1, IRF4, MZB1）和免疫球蛋白基因（JCHAIN, IGHA1等），而缺乏生发中心（GC）和记忆B细胞标志物。提示无应答者可能存在一种缺少充分B细胞成熟和记忆形成的“短寿命”浆细胞反应。

CD4+ T细胞反应差异

高应答者
CD4+ T细胞富集于初始T细胞状态（高表达CCR7, LEF1, TCF7）和早期Tfh细胞分化相关基因（LEF1, IL6ST, TGFBR2），并降低Th1相关基因表达。流式细胞术也显示CD45RA+ 初始CD4+ T细胞频率更高。
无应答者
CD4+ T细胞表现为促炎、应激活化和凋亡特征，高表达TNF-α, IFN-γ, mTORC1等通路基因。流式细胞术显示CD45RA- 记忆CD4+ T细胞频率和对抑制检查点PD-1的表达水平显著更高。GSEA结果显示无应答者的CD4+ T细胞更偏向效应/记忆T细胞特征。

研究总结：

核心结论
老年新冠mRNA疫苗无应答者的免疫缺陷主要源于两个方面：一是T细胞免疫衰老和耗竭，表现为初始T细胞减少、记忆/效应T细胞累积以及PD-1信号增强；二是B细胞反应失调，无法形成有效的初始B细胞应答和持久的生发中心反应，而是代之以一种可能短命的浆细胞反应。
机制阐释
研究提出，高应答者中富集的初始CD4+ T细胞和早期Tfh分化特征（如TCF7, LEF1）对于提供高效的B细胞辅助、促进生发中心形成和抗体亲和力成熟至关重要。而无应答者中，由于免疫衰老导致的T细胞功能衰退，特别是Tfh细胞分化障碍，可能无法为B细胞提供足够和恰当的支持，从而导致B细胞反应异常。
潜在干预靶点
ETS1转录因子在高应答者B细胞中高表达，它能够抑制浆细胞分化并促进AID介导的抗体多样性，可能是一个关键的保护性分子。该研究结果为开发针对性的疫苗增强策略提供了理论基础，例如在老年人群中研发特定佐剂或调整剂量，以增强Tfh细胞的诱导和逆转免疫衰老的影响。
研究局限性
作者坦诚地指出了研究的局限性，包括样本量小、无法区分是mRNA平台本身还是刺突蛋白特异性抗原导致的效应差异，以及缺乏独立的功能性验证实验。

结果译文：

为阐明导致接种BNT162b2 mRNA疫苗的养老院居民免疫原性降低的因素，我们对接种后两周的SARS-CoV-2幼稚参与者的外周血进行了转录组学和血清学分析（图1A）。我们测量了他们的抗刺突抗体滴度和中和活性，并在初次接种系列后识别出6名应答者和6名无应答者，其抗刺突抗体滴度分别为>4500 AU/mL和<20 AU/mL（图1B）。队列在性别（应答者/无应答者男女各半）和种族上均衡，年龄范围和中位数相当（R: 71.5 [65-99]，NR: 86 [76-99]）（表S1）。年龄差异不显著（Welch's t检验 p = 0.10；Mann-Whitney U = 0.065）。我们分离了PBMC，并进行了scRNA-seq和流式细胞术检测。此外，我们将抗体水平与通过流式细胞术检测的B细胞和CD4 T细胞频率进行了相关性分析。我们使用自定义流程分析单细胞数据，从而能够识别并进一步细分免疫细胞群以进行详细分析。最后，我们构建了相关性模型，整合转录组学和免疫学数据，以进一步验证我们的发现。

1.单细胞转录组学描绘PBMC中的免疫细胞谱，并揭示NR中T细胞衰老的特征

为探究导致老年人对BNT162b2疫苗接种反应巨大差异的因素，我们对6名应答者和6名无应答者的PBMC进行了scRNA-seq，这些参与者基于其抗刺突抗体滴度被选中（图1B）。聚类分析在所有PBMC中识别出15个不同的簇（图1C）。根据每个簇中差异上调最显著的经典标志物对细胞类型进行了注释（图S1A-S1F）。簇C2被鉴定为主要包含CD4 T细胞，C3和C14为CD8 T细胞，C4为NK细胞，C6和C12为B细胞，C1、C5、C8、C9和C15为单核细胞，C11为树突状细胞（见方法）。此外，C5可能因CD14低表达和FCG3RA（CD16）上调表达被分类为非经典单核细胞（图1C）。簇C7和C13主要被鉴定为红细胞，C10为血小板，分别因血红蛋白基因和血小板因子的高表达（见方法）。

分析了B细胞和T细胞簇中的顶部差异表达基因。簇C2（CD4 T细胞）富集了与T细胞发育（LTB、IL7R、BCL11B、TCF7）、激活与分化（MAL、RCAN3）和归巢（CCR7）相关的基因（图1D）。C3（CD8 T细胞）表达趋化因子（CCL5）、颗粒酶（GZMH、GZMK、GZMA）、穿孔素（PRF1）、NKG7和IL-32，而C14（CD8 T细胞）显示IL-32、CCL5、组蛋白基因（HIST1H1B、HIST1H4C）以及增殖标志物如MKI67的富集（图1D和表S2）。B细胞簇（C6、C12）包括了B细胞信号传导（CD79A、TNFRSF13C、BANK1）、抗体产生（IGHA1、IGHM、IGHD、IGKC）以及浆细胞和边缘区B细胞（JCHAIN、MZB1）的标志物（图1D和S1A）。

为比较应答者和无应答者之间PBMC的转录组谱，我们按应答者类型对每个样本进行分类，并通过UMAP降维可视化差异（图1E）。差异基因表达分析突显了应答者和无应答者之间不同的谱，讨论了顶部DEGs。线粒体基因（MT-ND1、MT-ND3、MT-CYB、MT-CO2等）和核糖体基因（RPL13、RPL36、RPL30、RPL12等）在应答者中上调，而趋化因子（CCL4、CCL5、CCL2）在无应答者中上调（图1F和表S3）。我们随后分离了主要被鉴定为T细胞的细胞（C2、C3和C14），并在应答者和无应答者之间进行差异基因表达分析。应答者T细胞上调了参与辅助T细胞发育和功能的基因（SELL、TCF7、LEF1、IL6ST）（图1G和表S4），而无应答者T细胞则富集了与衰老（KLRG1）和PD-1信号传导（SH2D1A、MAPK1、FYN、PIK3R1、HLA-DRB1、HLA-DPA1、HLA-DRA）相关的基因（图1G）。此外，来自SenMayo基因集的衰老基因标志物（CCL4、CCL5、IL32、IQGAP2、JUN、LCP1、SELPLG、TNFRSF1B）在无应答者T细胞中上调（图1H）。总体而言，我们的结果表明无应答者炎症增加，其证据是PBMC中趋化因子和促炎细胞因子基因的上调。此外，T细胞中PD-1信号传导基因和通路的富集表明无应答者存在免疫耗竭。

接下来，我们使用无应答者vs.应答者的PBMC中的DEGs列表作为输入，以ImmuneSigDB数据库进行了GSEA。仅讨论FDR校正p值<0.001的富集通路。在无应答者中，我们观察到GSE11057_NAIVE_VS_MEMORY_CD4_T cell_DN（NES = 2.09）、GSE11057_NAIVE_VS_CENT_MEMORY_CD4_T cell_DN（NES = 2.09）和KAEICH_NAIVE_VS_MEMORY_CD8_T cell_DN（NES = 2.18）通路的显著富集，所有这些都是由在记忆T细胞中表达更高的基因组成。这些结果表明，无应答者样本富集了记忆样CD4和CD8 T细胞基因表达，而应答者样本则展现出相对较高的幼稚T细胞相关基因表达（图1I）。此外，无应答者富集了GSE26495_NAIVE_VS_PD1HIGH/LOW_CD8_T cell_DN（NES = 2.49/2.65），两者均由PD-1低表达或高表达CD8 T细胞中相对于幼稚CD8 T细胞上调的基因组成。这些结果表明，无应答者细胞表达了与更活化或耗竭的CD8 T细胞状态相关的基因特征（图1I）。最后，我们观察到GSE24574_BCL6_HIGH_TFH_VS_LOW_TFH_CD4_T cell_UP基因集在无应答者中相较于应答者显著下调，这与无应答者中BCL6高表达Tfh细胞相关基因的表达降低一致（NES = 2.81）（图1I）。BCL-6在B细胞和Tfh细胞中的上调对于B细胞生发中心形成和持续的Tfh-B细胞相互作用至关重要。应答者中BCL6高表达Tfh相关通路的富集，可能反映了应答者中相对于无应答者增强的Tfh分化和Tfh-B细胞相互作用。

2.基于流式细胞术的表型分析识别出亚群频率差异及无应答者中更高的PD-1表达

为验证我们的基因表达结果，我们通过流式细胞术测量了应答者和无应答者中CD4 T细胞、CD8 T细胞、B细胞和NK细胞的频率（图2A）。应答者PBMC中CD4 T细胞和B细胞的频率显著高于无应答者（图2A）（分别为p<0.001和p=0.03，单尾Student's t检验加Welch校正）。相反，无应答者PBMC中CD8 T细胞的频率显著更高（p<0.04，单尾Student's t检验加Welch校正）（图2A）。无应答者PBMC中NK细胞的频率也显著更高（p<0.04，Wilcoxon单尾秩和检验）（图2A）。

我们随后通过流式细胞术测量了应答者和无应答者T细胞中的PD-1水平，并将这些测量结果与scRNA-seq基因表达相关联。通过流式细胞术检测，无应答者T细胞中PD-1水平显著升高（p=0.04，双尾t检验）（图2B）。PD-1蛋白表达的平均荧光强度值与T细胞中PDCD1（PD-1，Pearson's r=0.69，p-val=0.01）和CD274（PD-L1，Pearson's r=0.65，p-val=0.02）的基因表达显示了强相关性（图2C）。为排除巨细胞病毒感染导致观察到应答者vs.无应答者差异的可能性，我们评估了整个队列的CMV血清状态（表S5）。CMV血清阳性在两组间无清晰分布模式，表明其不太可能解释观察到的截然不同的免疫应答。由于CD4 T细胞和B细胞是T细胞依赖性疫苗应答的核心，并构成我们应答者分类的基础，我们后续的分析集中在这些细胞类型上。

3.应答者展现幼稚B细胞的转录组特征，而无应答者显示B细胞减少并伴有急性浆细胞应答改变的特征

为进一步研究疫苗接种者B细胞的转录组谱，我们将簇C6和C12合并，使用我们的自定义流程进行单独分析。Louvain聚类通过UMAP降维可视化，分辨率0.2，揭示了7个具有不同激活和分化转录组谱的亚簇（图3A和S2A-S2C）。IGHM、IGHD和CCR7（幼稚B细胞标志物）在SC1-2中上调；CD27（记忆B细胞标志物）在SC6中上调；CXCR3（参与记忆B细胞终末分化为浆细胞）在SC5中上调（图3B）。浆细胞标志物——CD38（SC6）、JCHAIN（SC5、SC6）、PRDM1（BLIMP1）（SC6）、XBP1（SC5-SC7）和IRF4（SC5、SC6）——表明SC5-SC7中富集了浆B细胞（图3B）。生发中心标志物CXCR4和CD83（SC1、SC2）及CD22（SC1）提示存在GC B细胞（图3B）。MZB1（SC5、SC6）提示边缘区B细胞富集（图3B）。GSEA揭示了SC4中TNF-α通过NFKB信号（NES = 1.32）和SC6中凋亡（NES = 1.2）及p53通路（NES = 0.53）的上调（图S2B）。

为比较应答者和无应答者中B细胞的转录组差异，我们将每个样本分配到应答者类型集，通过UMAP降维可视化差异，并进行差异基因表达分析（图3C）。SC6中无应答者的细胞比例相对于应答者最高，而应答者细胞主要分布在SC1-2、SC4-5和SC7中（图3C和S2C-S2E）。讨论调整后p值<0.05的顶部DEGs。应答者显示出更高水平的IGHD（一种幼稚B细胞标志物）表达，以及与幼稚B细胞状态相关的基因（BACH2、CD22），以及B细胞发育、分化和功能的关键调控因子（PAX5、IL4R、BCL7A、BTG1、ETS1）（图3D）。另一方面，无应答者展现出浆细胞分化标志物（PRDM1（BLIMP1）、XBP1、IRF4）、HLA基因（HLA-DQB1、HLA-B、HLA-A）、边缘区B细胞标志物MZB1以及负调控因子LY9的更高基因表达（图3D）。此外，无应答者显示编码抗体的基因（JCHAIN、IGHA1、IGHA2、IGKC）表达增加，尤其在SC6中富集（图3E）。为识别高置信度通路活性，我们对应答者和无应答者中上调的全套DEGs进行了基于STRING的PPI网络分析（表S7）。讨论具有显著PPI富集的网络（p<0.001）（图3F）。网络相关DEGs的功能富集揭示了不同的通路，包括应答者中的氧化磷酸化通路（GO:0006119）和无应答者中的蛋白质输出（KEGG hsa03060）、内质网中的蛋白质加工（KEGG hsa04141）以及抗原加工与呈递（KEGG hsa04612）通路（均FDR调整p值<0.001）（图3F）。总的来说，我们的发现提示，无应答者展现出减少的B细胞池，该池富含浆细胞分化的转录组标志物，而应答者保留富含幼稚B细胞和B细胞发育标志物的B细胞。

4.CD4 T细胞的转录组分析揭示应答者中的幼稚样和早期Tfh分化特征

为表征T细胞疫苗应答，我们单独分析了CD4 T细胞（最初为C2）。Louvain聚类（分辨率0.4）识别出7个具有不同谱系和细胞因子谱的亚簇（图4A和S3A-S3E）。我们识别了CD4 T细胞亚簇中调整后p值<0.05的顶部DEGs。Treg标志物在SC12（IL2RA、CTLA4、IKZF2）和SC13（RORA、NEAT1）中富集，而幼稚CD4 T细胞标志物（LEF1、CCR7、TCF7）在SC9-11中富集（图S3A-S3E）。早期激活标志物（CD69、CCL5、CCL4）在SC14中上调（图S3A）。Th1（ID2、IL2RA、TXK）、Th2/Tfh（GATA3、ICOS）和Th17（CCR6、KLRK1）谱系标志物以及幼稚和记忆CD4 T细胞标志物（IL7R、PTPRC、SELL）在多个簇中富集（图S3C-S3E）。GSEA揭示了SC12中IL-2/STAT5（NES=1.83）和IFN-γ信号（NES=1.60）的富集，而SC14展示了TNF-α、缺氧、mTORC1和凋亡通路的富集（分别为NES=1.51、1.57、1.38、1.34）（图S3B）。

为比较应答者和无应答者之间CD4 T细胞的基因表达，我们为每个样本分配应答者类型，并进行差异基因表达分析。UMAP可视化揭示了SC9和SC14中无应答者细胞比例相对于应答者最高，而SC10-11中应答者细胞比例最高（图4B和S3F-S3H）。DEGs（调整后p<0.05）突显了关键差异：应答者展现幼稚CD4 T细胞相关基因（CCR7、LEF1、SATB1、MAL、IL6ST）的上调，尤其在SC10和SC11中（图4C和4D），以及氧化磷酸化相关基因（MT-ND3、MT-ND4L、ATP5ME、ATP5F1E、COX7C、TOMM7、PET100）的上调，提示应答者中幼稚CD4 T细胞的富集（图4C和4D）。CD4 T细胞中LEF1、IL6ST、TGFBR2的上调以及T细胞中TCF7的上调，以及Th1相关基因（STAT4、IL2RG、ID2）的下调，提示应答者中存在早期Tfh分化（图4C和4D）。相反，无应答者CD4 T细胞展示出与失调和炎症相关的基因的更高表达，其中促炎细胞因子基因（TNFAIP3、IL-32、IL10RA）和细胞毒性标志物KLRK1（SC14）上调（图4C和4D）。免疫调节剂（LGALS1、LGALS3、SC9中的LTB）和趋化因子CXCR4也升高，同时CASP8升高，提示细胞死亡增加（图4C和4D）。尽管CD4 T细胞数量减少，无应答者展现记忆标志物（SC9中的IL7R、CD44、PTPRC）的富集，这可能与长期记忆过程中的收缩一致（图4C、4D和表S9）。

接下来，我们用无应答者vs.应答者的DEGs进行了GSEA。仅讨论FDR调整p值<0.001的通路。GSE11057_NAIVE_VS_EFF_MEMORY_CD4_T cell_DN通路中的基因（这些基因在效应记忆CD4 T细胞中相对于幼稚细胞上调），在无应答者中相较于应答者显著上调（图4E）。这支持了无应答者中效应记忆相关转录特征的富集，正如GSEA也识别到的那样（NES=2.94）（未显示）。相比之下，这些基因在应答者中表达降低，提示其具有相对更幼稚的CD4 T细胞样转录谱。此外，Hallmark通路TNF-α（NES=2.53）和IFN-γ（NES=2.20）、IL-2/STAT5（NES=2.20），以及mTORC1（NES=2.25）、缺氧（NES=2.52）和p53（NES=2.13）通路在无应答者CD4 T细胞中差异上调（图4F）。总体而言，应答者CD4 T细胞以幼稚CD4 T细胞和早期Tfh特征的富集为特征，而无应答者则展现促炎、应激和凋亡特征。

为进一步验证应答者和无应答者之间CD4 T细胞的转录组差异，我们通过流式细胞术测量了CD4 T细胞中PD-1蛋白水平，并将其与PDCD1基因表达相关联。无应答者中PD-1在CD4 T细胞上的表达水平显著高于应答者（p=0.04，双尾Welch's t检验）（图4G），其MFI强度与PDCD1（PD-1）（Spearman r=0.51，p-val=0.09）和CD274（PD-L1）（Spearman r=0.49，p-val=0.10）的基因表达呈中等正相关（图4H）。相反，通过流式细胞术检测，应答者和无应答者之间CD8 T细胞中的PD-1表达未显示差异（图4G），表明升高的PD-1信号不能由无应答者中较高的CD8频率来解释（图2A）。我们还测量了应答者和无应答者中CD45RA+和CD45RA- CD4 T细胞的频率（图4G）。应答者中CD45RA+CD4+ T细胞的频率显著更高，而无应答者中CD45RA- CD4 T细胞显著增加（分别为p=0.02，p=0.01，双尾Welch's t检验）（图4G）。综合起来，这些发现提示，无应答者展现出幼稚CD4 T细胞的丧失，伴随记忆CD4 T细胞的扩增。

更多结果和补充图表：doi：10.1016/j.isci.2026.115730

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