1区52.7分！整合RNA-seq+空间转录组生信分析+单细胞测序公共数据库挖掘揭示：PGE2驱动施万细胞去分化，促进胰腺癌嗜神经侵袭的分子机制！- 大数跨境

1区52.7分！整合RNA-seq+空间转录组生信分析+单细胞测序公共数据库挖掘揭示：PGE2驱动施万细胞去分化，促进胰腺癌嗜神经侵袭的分子机制！

CNS生信新靶点挖掘

2026-05-06

导读：胰腺导管腺癌以极高的神经周围浸润（PNI）发生率为重要病理特征，而PNI与不良预后密切相关。施万细胞作为外周神经系统主要胶质细胞，其在肿瘤微环境中的去分化为PNI的关键环节，然而启动这一促浸润重编程的

胰腺导管腺癌以极高的神经周围浸润（PNI）发生率为重要病理特征，而PNI与不良预后密切相关。施万细胞作为外周神经系统主要胶质细胞，其在肿瘤微环境中的去分化为PNI的关键环节，然而启动这一促浸润重编程的肿瘤源性信号一直是未解之谜。本研究通过整合临床样本的RNA-seq、空间转录组及单细胞分析，精准锁定PNI区域显著上调的前列腺素合酶PTGES。进一步功能实验证实，PDAC来源的PGE2通过旁分泌作用驱动施万细胞去分化，使其获得促侵袭表型并分泌LIF与ADAMTS-1，协同构建适宜PNI的微环境。该发现揭示了PTGES-SC轴作为抑制胰腺癌PNI的全新治疗靶点。

今天给大家解读一篇4月发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的题目为“Prostaglandin E2-driven dedifferentiation of Schwann cells leads to perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma.”的文章。该研究围绕PDAC关键病理特征PNI展开，旨在阐明肿瘤与施万细胞间的双向旁串扰机制。通过临床样本多组学分析发现，去分化SC在PNI区域显著富集，且肿瘤中PTGES/PGE₂信号是驱动SC去分化的上游启动因子。PGE₂刺激SC表达p75NTR、SOX2、c-Jun等去分化标志，并促进SC迁移及形态转变为双极拉长形态；而去分化SC进一步分泌LIF和ADAMTS-1，分别促进神经生长和基质降解。抑制PTGES或中和LIF均可显著削弱PNI，提示该轴是潜在治疗靶点。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！

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题目：《前列腺素E2驱动施万细胞去分化导致胰腺导管腺癌的神经周围浸润》Prostaglandin E2-driven dedifferentiation of Schwann cells leads to perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

影响因子：52.7

研究背景：

PNI在PDAC中发生率高达70%-100%，与局部复发、转移和低生存率密切相关，但目前仅能术后病理诊断，缺乏分子标志物。
SC作为周围神经系统主要胶质细胞，在肿瘤早期即出现增殖和去分化，呈现“修复”表型（上调SOX2、c-Jun等），并通过分泌神经营养因子和趋化因子引导肿瘤细胞沿神经迁移，但启动SC去分化的肿瘤源性信号未知。
PGE₂在PDAC微环境中因COX-2和PTGES异常上调而大量产生，已知其促进肿瘤增殖、血管生成和免疫抑制，但在SC表型调控及PNI中的作用完全空白。

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研究思路：

临床样本分析
利用TCGA-PAAD队列（149例）进行PNI分级与预后关联；对4例PNI+ PDAC组织进行空间转录组测序，划分PNI区域（PNI、PNI-near、PNI-mid、PNI-away）及非PNI区域，结合7例单细胞RNA-seq鉴定SC亚群。
体外共培养验证
将PDAC细胞（PANC-1、BxPC-3）与SC（RSC96、sNF96.2）非接触共培养，检测SC迁移、形态、去分化标志物变化及肿瘤细胞恶性表型（增殖、迁移、侵袭、EMT）。
多组学联合筛选关键分子
整合共培养RNA-seq、临床PNI组织RNA-seq及GEO数据集（GSE102238），取交集鉴定PTGES为候选基因；通过ELISA、Western blot、免疫组化验证PTGES/PGE₂在PNI+组织中高表达。
功能机制研究
外源性PGE₂处理SC观察去分化；使用PTGES抑制剂CAY10526、siPTGES、PTGES-KO细胞系及PGE₂回补实验，验证PGE₂对SC迁移、DRG轴突生长的影响；RNA-seq筛选下游效应分子（LIF、ADAMTS-1），并通过LIF中和抗体验证其在PNI中的作用。
体内验证
建立小鼠坐骨神经侵袭模型（SC预处理肿瘤细胞），评估CAY10526或LIF中和抗体对肿瘤重量、神经功能评分及髓鞘损伤的影响。

研究亮点：

首次明确PDAC来源的PGE₂是驱动SC去分化的关键肿瘤源性信号，填补了PNI起始机制中肿瘤-SC旁分泌信号的认识空白。
通过多组学整合（TCGA、空间转录组、单细胞测序、共培养RNA-seq）鉴定PTGES为PNI相关核心基因，并验证其在PNI区域特异性高表达。
阐明了PGE₂诱导SC分泌LIF和ADAMTS-1的效应机制，揭示了“肿瘤PGE₂→SC去分化→LIF/ADAMTS-1→神经侵袭”这一全新的旁分泌轴。
通过3D共培养、DRG外植体、PTGES敲除细胞系及小鼠坐骨神经侵袭模型，多维度验证了靶向PTGES或LIF中和抗体的治疗潜力。

研究结果：

SC在PNI区域富集且呈现去分化状态
空间转录组GSVA显示PNI区域“轴突导向”通路富集；单细胞分析鉴定出仅存在于PNI区域的Nomyelinating_SC亚群；mIHC证实PNI+组织神经周围SOX2、c-Jun、p75NTR阳性SC增多。
PDAC细胞诱导SC去分化
共培养后SC迁移能力增强，形态由短突转变为细长双极，去分化标志p75NTR、c-Jun、SOX2、GDNF、N-cadherin蛋白表达升高（Western blot）。同时，SC反馈促进PDAC细胞增殖、迁移、侵袭及EMT（N-cadherin、vimentin、SNAI1上调，E-cadherin下调）。
PTGES/PGE₂是核心旁分泌信号
多组学交集仅PTGES在PNI+区域特异性高表达；免疫组化和Western blot显示PNI+肿瘤组织PTGES高表达；共培养后PTGES蛋白及PGE₂分泌量增加，CAY10526或siPTGES可降低PGE₂水平。
PGE₂直接驱动SC去分化
外源性PGE₂（0.1-10 nM）以浓度依赖性方式诱导SC双极形态、上调p75NTR/c-Jun/SOX2；CAY10526或siPTGES处理肿瘤细胞可抑制共培养中SC的去分化，而外源性PGE₂回补可逆转此抑制。
PGE₂通过SC分泌LIF和ADAMTS-1促进PNI
RNA-seq筛选出LIF和ADAMTS-1为共同上调基因；PGE₂或肿瘤共培养上调SC中LIF mRNA及ADAMTS-1蛋白；CAY10526/siPTGES可降低ADAMTS-1表达，PGE₂回补恢复；LIF中和抗体显著抑制DRG轴突生长及肿瘤细胞神经侵袭（3D共培养和PNI定量）；小鼠模型中CAY10526或LIF中和抗体减轻肿瘤重量、改善坐骨神经功能评分及髓鞘脱失。

研究总结：

结论：PDAC来源的PGE₂通过EP受体激活SC，驱动其去分化为“修复”表型，并上调LIF和ADAMTS-1分泌，分别促进神经再生和细胞外基质降解，从而建立促PNI微环境。PTGES-PGE₂-SC轴是PDAC中PNI的关键启动机制，靶向该轴（PTGES抑制剂或LIF中和抗体）具有治疗潜力。

讨论：

PNI分级比简单二分法（有/无）更能反映预后风险，高级别PNI（评分≥6）与QM-PDAC分子亚型、短OS显著相关，且单药治疗（化疗或放疗）对高PNI患者效果不佳，提示需要联合治疗策略。
SC的去分化类似于神经损伤后的修复反应，但被肿瘤PGE₂劫持用于促进肿瘤侵袭；这一发现将PGE₂从传统的促炎/促增殖角色扩展到神经微环境重塑。
ADAMTS-1破坏神经束膜屏障，LIF促进神经生长，两者协同加速PNI；LIF中和抗体的体内疗效进一步支持其作为治疗靶点。
相较于COX-2抑制剂（心血管和胃肠道毒性），靶向PTGES可能更安全，且循环LIF可作为PDAC生物标志物。
局限性：PGE₂诱导SC去分化的下游分子机制（如转录因子、组蛋白修饰）尚待阐明；LIF/LIFR如何介导PDAC细胞嗜神经性仍需深入研究。

结果译文：

1.SCs在PNI阳性区域富集

我们分析了TCGA-PAAD队列中149名PDAC患者的样本。基于PNI评分系统将样本分为高PNI组（PNI评分 ≥ 6，n = 48）和低PNI加PNI-组（PNI评分 < 6及无PNI，n = 101）（补充图1a, b）。KM分析显示，高PNI与更短的OS相关（补充图1c，p = 0.011）。在经典型PDAC亚组中，高PNI亚组的OS显著短于低PNI加PNI-亚组（补充图1d，p = 0.014），而QM-PDAC亚组中未观察到此差异（补充图1e，p = 0.8）。

为阐明PDAC中PNI微环境的分子机制，我们对4个PNI+ PDAC组织样本进行了空间转录组测序，并整合了7个来自公共数据库的独立单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集（图1a）。基于H&E染色，我们划分了不同的PNI和非PNI区域（图1b）。对这些区域的基因集变异分析（GSVA）揭示了生物学功能富集的梯度变化，尤其是SC相关通路（如“轴突导向”）从远离PNI区域朝向PNI区域呈现逐渐增强的富集，提示肿瘤微环境中SC的动态改变对PNI至关重要（图1c）。

对14,723个细胞的单细胞分析鉴定出11个主要细胞簇，包括施万细胞（图1d, e）。UMAP可视化揭示了两个不同的SC亚群。定义为“非髓鞘化_SC”的亚群1显著富集非髓鞘化SC基因特征，而亚群2为“髓鞘化_SC”（图1f, g）。通过RCTD进行的空间映射量化显示髓鞘化SCs分布于PNI和NPNI区域，而非髓鞘化_SCs仅局限于PNI区域（图1i），提示非髓鞘化_SC亚群构成与PNI相关的主要SC类型。

我们进行了多重免疫组化（mIHC），使用胰腺癌（MUC1）、神经元（PGP9.5）及推定的去分化SC标志物（p75NTR、SOX2和c-Jun）标记物。在PNI+组织中，肿瘤包绕的神经纤维表现出SOX2和c-Jun的高表达（图1j, k）。p75NTR免疫组化染色显示，PNI+组织中去分化SC的比例显著高于PNI-组织（补充图1o, p）。综上所述，去分化的SCs与PNI+ PDAC的病理状态相关。

2.PNI微环境中胰腺癌-SC的相互串扰

为了进一步阐明SCs与胰腺癌细胞之间的分子串扰，我们在体外共培养SCs与胰腺癌细胞后对SCs进行了RNA测序。通路富集分析显示，差异表达基因（DEGs）在“马达蛋白”、“轴突再生”和“细胞周期”等相关通路中显著富集（图2a, b），证明SCs在与胰腺癌细胞共培养后转变为激活、增殖表型。

我们使用胰腺癌细胞系和SC系进行了非接触共培养实验。结果显示，与胰腺癌细胞共培养显著增加了SC的迁移能力（图2c, e, k, m）。同时，SCs表现出形态学变化：从短而稀疏的突起转变为长而细长的突起，伴突起数量增多和更复杂的分支模式（图2d, l）。与此一致，迁移相关标志物N-cadherin以及多种去分化标志物（p75NTR、c-Jun、SOX2和GDNF）的表达水平均显著上调（图2f–j, n–r）。综合表明，胰腺癌细胞不仅促进SCs的迁移和形态重塑，还诱导其核心去分化基因的上调。

我们还评估了SCs对胰腺癌细胞的反馈效应。结果显示，SCs显著增强了胰腺癌细胞的迁移、增殖和侵袭能力。空间转录组功能富集分析揭示，靠近神经的癌细胞在细胞迁移和细胞周期相关通路中富集（图3a）。Transwell及EdU掺入实验证实，暴露于SC条件因子下，胰腺癌细胞的迁移、侵袭及增殖活性均显著增强（图3b-f）。此外，蛋白质印迹分析表明，SCs诱导了胰腺癌细胞发生上皮-间充质转化（EMT），具体为间充质标志物（N-cadherin、vimentin、SNAI1）上调，上皮标志物E-cadherin下调（图3g–v）。

3.共培养系统中PTGES/PGE2的升高与PNI相关

为表征PNI的旁分泌信号，我们在共培养后收集胰腺癌细胞进行RNA-seq分析，并整合了另外两个独立数据集：9个已确认PNI的临床样本和GEO数据库中28对PNI+与PNI-样本的转录组数据。通过维恩图分析交集筛选出6个在PNI+样本中显著上调的蛋白编码基因：NUF2、NEK2、MELK、C1GALT1、ADGRF1和PTGES（图4a）。空间转录组分析显示，PTGES在肿瘤区域稳健表达并特异性地富集在PNI区域，而在NPNI区域表达可忽略（图4b, c）。基于此，PTGES被指定为关键候选基因。mIHC分析显示，PTGES与MUC1共定位，而非与PGP9.5；反之，p75NTR与PGP9.5共定位而非与MUC1，确认了表达特异性（图4d）。免疫组化分析进一步显示，正常组织和PDAC-PNI-组织中PTGES H-score低于PDAC-PNI+组织（图4e, l）。蛋白质印迹证实PTGES在PDAC组织中过表达，且胰腺癌细胞与SC的相互作用增加了PTGES表达（图4f-k）。ELISA检测显示共培养系统中PGE2水平显著升高，而此效应可被PTGES抑制剂CAY10526或siPTGES减弱（图4m，补充图2）。综上，高PTGES/PGE2表达与PDAC的PNI相关。

4.胰腺癌来源的PGE2诱导SC激活

细胞免疫荧光（IF）进一步证实了在两种SC系中，膜标志物Dil与PGE2受体PTGER1、PTGER2和PTGER4的共定位（图5a，补充图3a）。外源性PGE2处理引起SCs显著的细胞骨架重排，表现为双极拉伸形态（图5b）。蛋白质印迹和IF显示PGE2以剂量依赖方式上调p75NTR、c-Jun和SOX2的表达（图5c–j）。在共培养系统中，CAY10526处理降低了SC中去分化标志物的表达，而补充外源性PGE2则恢复了这些表达（图5k, l, o–t），证实PDAC来源的PGE2是SC去分化的关键驱动因子。

功能上，3D共培养模型显示，用CAY10526、siPTGES或PTGES-KO干扰PGE2信号可抑制SCs向PDAC细胞的定向迁移（图5m）。此外，PGE2增强了SCs的增殖活性和迁移能力。背根神经节（DRG）-肿瘤共培养模型中，CAY10526处理减少了轴突向外生长，补充PGE2则增加神经突起长度（图5n, u, v）。综上，胰腺癌来源的PGE2足以诱导SC激活和去分化，赋予其促PNI表型。

5.PGE2促进SCs分泌LIF和ADAMTS-1以驱动PNI发展

为鉴定PGE2处理后SCs中与神经重塑和肿瘤侵袭相关的潜在下游因子，我们对PGE2处理的SCs以及共培养的SCs进行了RNA-seq，并与多个数据集交叉分析。维恩图分析显示LIF和ADAMTS-1作为PGE2在SCs中的共同下游靶标（图6a）。功能注释提示它们参与细胞外基质（ECM）降解与神经再生。RT-qPCR及蛋白质印迹证实PGE2以剂量依赖方式上调SCs中LIF mRNA和ADAMTS-1蛋白水平，此效应可被CAY10526阻断（图6b–k, n–o）。在共培养系统中，CAY10526显著降低SCs中LIF和ADAMTS-1的表达，补充外源性PGE2则部分恢复（图6p, q），确认PGE2调控SCs中LIF和ADAMTS-1的表达。

功能上，在DRG-肿瘤共培养中，LIF中和抗体显著削弱了DRG轴突生长（图6r, u）。在肿瘤-SC 3D共培养侵袭模型中，阻断LIF减弱了SCs的促PNI效应。体内实验进一步显示，CAY10526或LIF中和抗体处理减轻了PNI诱导的后肢麻痹和脱髓鞘，支持靶向该轴的潜在治疗价值。

综上，我们描绘了一条由PDAC来源的PGE2启动的旁分泌轴：其驱动SC去分化，促使其产生促侵袭因子LIF和ADAMTS-1，这些因子协同促进肿瘤神经侵袭（图6x）。

更多结果和补充图表：doi：10.1038/s41392-026-02648-x

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