今天给大家解读一篇4月发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的题目为“MARCO promotes cholangiocarcinogenesis by inducing immunosuppression and its targeting reduces tumor growth.”的文章。本研究探讨了清道夫受体MARCO在肝内胆管癌中的作用。通过人类样本的多组学分析，发现MARCO定位于一种与免疫抑制和细胞外基质重塑相关的肿瘤相关巨噬细胞亚型；高表达与较差预后、T细胞功能障碍及胶原沉积相关。动物实验显示，Marco基因敲除小鼠对iCCA具有保护作用，而抗MARCO抗体能有效减小野生型小鼠的肿瘤体积。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《MARCO通过诱导免疫抑制促进胆管癌发生，其靶向治疗可减少肿瘤生长》MARCO promotes cholangiocarcinogenesis by inducing immunosuppression and its targeting reduces tumor growth
发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
影响因子：52.7
研究背景：
胆管癌是一组预后差、治疗选择有限的异质性胆道恶性肿瘤。近期研究表明免疫系统在肝内胆管癌的发生和发展中起重要作用，但具体机制尚不明确。本研究聚焦于清道夫受体MARCO在iCCA免疫微环境中的角色。
研究思路：
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对人类iCCA样本进行转录组学、空间蛋白质组学和组织学分析，定位MARCO的表达细胞类型及其与免疫抑制、细胞外基质重塑的关系。 -
分析MARCO表达与患者预后、T细胞功能及胶原沉积的关联。 -
在体外检测IL-4和IL-13刺激后巨噬细胞中MARCO的表达变化。 -
利用Marco基因敲除小鼠建立iCCA模型，评估肿瘤负荷、先天免疫细胞、纤维化及免疫抑制标志物的变化。 -
使用抗MARCO抗体治疗野生型小鼠，观察肿瘤体积变化。
研究亮点：
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利用转录组学、空间蛋白质组学和组织学分析，在人类iCCA样本中鉴定出MARCO表达于特定肿瘤相关巨噬细胞亚型，该亚型与免疫抑制和细胞外基质重塑相关。 -
首次在Marco基因敲除小鼠模型中证实MARCO缺失可保护小鼠免受iCCA发展，表现为肿瘤负荷减少、TH2相关先天免疫细胞减少、纤维化减轻以及免疫抑制标志物水平降低。 -
抗MARCO抗体治疗在野生型小鼠中进一步缩小肿瘤体积，提示其作为巨噬细胞靶向免疫治疗新靶点的潜力。
研究结果：
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人类iCCA肿瘤中MARCO高表达与较差总生存期、T细胞功能障碍及胶原沉积增加相关。 -
MARCO表达与TH2偏倚的免疫反应相关，并在暴露于IL-4和IL-13的巨噬细胞中升高。 -
Marco基因敲除小鼠表现出肿瘤负荷减少、与TH2反应相关的先天免疫细胞数目减少、纤维化减轻；巨噬细胞和细胞毒性T细胞上免疫抑制标志物水平降低，总生存期改善且肺转移减少。 -
抗MARCO抗体处理野生型小鼠后，肿瘤体积进一步减小。
研究总结：
结果译文：
1.MARCO在人iCCA肿瘤的TAMs中表达，与更差的总生存期相关
2.MARCO+ TAMs参与免疫抑制和ECM重塑
我们接下来表征了MARCO表达（MARCO+）的TAMs。在三个独立的iCCA患者队列中，TAMs的精细聚类揭示了具有显著MARCO表达的独特簇（图2a-d）。提示异质性起源，表达MARCO的TAMs同时表达了枯否细胞（VSIG4、FOLR2、HMOX1）和单核细胞来源巨噬细胞（CD14、LYZ、S100A8、S100A9、VCAN）的标志物（图2e和补充图3a）。比较MARCO+和MARCO- TAMs揭示了差异基因表达谱（补充图3b）。对MARCO+ TAMs中普遍上调基因的Reactome分析指示了与中性粒细胞脱颗粒相关的通路（如S100A8、S100A9、LGALS3），该过程与其他实体癌中的免疫抑制相关，以及抗炎和免疫抑制性白介素-10信号。提示在纤维化中发挥作用，MARCO+ TAMs也与胶原纤维组装和ECM降解相关的通路相关联（如CTSB、CTSD、CTSL、CTSS、VCAN）（图2f，g）。相反，在MARCO+ TAMs中下调的基因集与免疫系统和干扰素γ信号相关（图2h，i）。
3.空间蛋白质组学揭示MARCO+ TAMs与免疫抑制和T细胞功能障碍相关
空间蛋白质组学分析进一步支持了MARCO+ TAMs的免疫抑制特征。对包含MARCO+和MARCO- ROI的组织微阵列进行数字空间分析，揭示了免疫抑制标志物的显著上调。值得注意的是，与MARCO-区域相比，MARCO+ ROI表现出升高的PD-L1蛋白表达，这是一个已知的T细胞免疫抑制标志物。
4.MARCO表达由TH2细胞因子驱动
为探索MARCO在TAMs中被诱导的机制，我们检查了细胞因子刺激后的MARCO表达。体外实验显示，IL-4和IL-13处理导致巨噬细胞中MARCO上调。人iCCA肿瘤的单细胞RNA测序鉴定出T细胞是IL-4和IL-13的强健来源，而恶性胆管细胞、巨噬细胞和CAFs未显示可检测的表达。这些数据提示MARCO表达是由TME内的TH2细胞因子驱动的。
5.MARCO+ TAMs与人类iCCA中的胶原沉积相关
观察到MARCO+ TAMs与ECM重塑通路相关，我们接下来研究了它们与纤维化的关联。对来自欧洲CCA组织学注册的iCCA样本进行MARCO免疫组化、天狼星红染色（用于胶原可视化）和α平滑肌肌动蛋白（αSMA）免疫组化（图5a）。MARCOHIGH iCCA肿瘤表现出比MARCOLOW肿瘤显著更高的天狼星红阳性面积和αSMA阳性面积（图5b）。此外，在iCCA肿瘤中，MARCO+细胞数与天狼星红阳性面积以及αSMA阳性面积之间存在正相关（图5c）。这些数据表明MARCO+ TAMs定位于富含胶原的纤维化区域，并可能在iCCA中促进ECM沉积和纤维化。
6.Marco缺失在体内保护小鼠免于iCCA肿瘤发生
7.Marco-/-小鼠被保护免于iCCA进展，导致生存改善
更多结果和补充图表：doi：10.1038/s41392-026-02657-w
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