慢性盆腔痛-抑郁共病研究新突破！复发性盆腔痛大鼠模型成功建立！原发性痛经以周期性盆腔痛为特征，常伴焦虑抑郁，但现有动物模型无法模拟其复发性。本研究首创六周期雌二醇+催产素诱导的RPP大鼠模型，在24天内成功模拟了反复发作的盆腔痛，并表现出持续性痛觉过敏（机械痛阈、热痛阈显著降低）和抑郁样行为（蔗糖偏好下降、强迫游泳不动时间延长）。UPLC-Q-Orbitrap-MS非靶向血清代谢组学显示，模型大鼠存在苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成及花生四烯酸代谢通路紊乱，提示神经递质前体代谢重编程。ELISA/IHC证实血清5-HT降低、BDNF升高，DRG中BDNF阳性神经元增多。整合公共数据库（GeneCards/ChEMBL/STRING） 筛选出ESR1、PTGS2、TRPV1、CNR1等10个关键靶点。
今天给大家解读一篇3月发表在《iScience》上的题目为“A pharmacological rat model of recurrent pelvic pain exhibiting hyperalgesia and depression-like behaviors.”的文章。本研究旨在建立并表征一种药理学诱导的复发性盆腔疼痛（RPP）大鼠模型，以克服现有模型无法充分模拟疼痛复发性特征的局限性。研究采用周期性注射苯甲酸雌二醇和催产素的方法成功构建了模型，并通过行为学测试证实了模型大鼠存在持续性痛觉过敏和抑郁样行为。进一步的分子和代谢组学分析揭示了背根神经节BDNF表达上调、血清BDNF升高、5-HT降低以及氨基酸和脂质代谢通路紊乱等变化，为疼痛-抑郁共病机制提供了见解。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《一种药理学大鼠模型，表现出复发性盆腔疼痛、痛觉过敏和抑郁样行为》A pharmacological rat model of recurrent pelvic pain exhibiting hyperalgesia and depression-like behaviors
发表期刊：iScience
影响因子：4.1
研究背景：
原发性痛经（PDM）以复发性盆腔疼痛为特征，常伴随焦虑和抑郁等情感障碍，其间的共病关系是一个重要但未被充分认识的公共健康问题。然而，由于缺乏能够充分模拟这种进展的临床前模型，其潜在机制仍不清楚。目前广泛接受的PDM发病机制与前列腺素（PG）过度产生有关。有证据表明，PDM患者存在疼痛感知改变和神经可塑性变化，BDNF和5-HT信号传导紊乱可能与疼痛-抑郁共病有关。现有的动物模型大多依赖单次催产素诱导的扭体反应，无法反映临床观察到的慢性盆腔疼痛的复发性。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 模型建立
通过每日皮下注射苯甲酸雌二醇维持子宫敏感状态，并在特定日期（第4、8、12、16、20、24天）腹腔注射催产素以周期性诱发盆腔疼痛（扭体反应），共进行6个周期。
- 表征与验证
- 行为学
评估扭体反应（潜伏期和评分）、机械痛阈（Von Frey测试）、热痛阈（热板测试）以确认痛觉过敏；通过强迫游泳测试和蔗糖偏好测试评估抑郁样行为。
- 组织病理学
- 分子水平
检测子宫组织前列腺素（PGF2α, PGE2）水平、环氧合酶2（COX-2）蛋白表达；检测血清炎症因子（IL-1β, IL-6, TNF-α）、BDNF和5-HT水平；通过免疫组化分析背根神经节BDNF表达。
- 代谢组学
- 数据分析
整合行为、分子和代谢组学数据，分析疼痛-抑郁共病的潜在生物标志物和通路。
研究亮点：
- 模型特征
该药理学大鼠模型表现出复发性盆腔疼痛，并伴有痛觉过敏和抑郁样行为。
- 潜在机制
外周BDNF和5-HT失调可能是疼痛-抑郁共病的潜在机制。
- 代谢组学发现
血清代谢组学揭示了慢性疼痛中氨基酸和脂质代谢的改变。
- 平台价值
研究结果：
- 模型成功建立
从第3个周期（第12天）开始，E2+OT组大鼠表现出稳定且持续的扭体反应（潜伏期显著缩短，评分显著升高），并在后续周期中维持此表型。
- 子宫病理与炎症
模型组子宫出现进行性病理改变，包括结构紊乱、炎症细胞浸润、子宫内膜上皮损伤和水肿，子宫内膜厚度显著减少，子宫指数增加。子宫组织PGF2α/PGE2比率显著升高，COX-2蛋白表达上调，血清促炎细胞因子（IL-1β, IL-6, TNF-α）水平在后期显著升高。
- 持续性痛觉过敏
从第3个周期起，模型组大鼠机械痛阈和热痛阈均显著降低，并在整个实验期间持续存在，表明建立了持续性痛觉过敏。
- 背根神经节与BDNF变化
模型组大鼠背根神经节出现雪旺细胞增生、核偏心、细胞质呈花边状等神经元退行性改变。免疫组化显示背根神经节BDNF阳性神经元密度显著高于对照组，血清BDNF水平也显著升高。
- 共病抑郁样行为
模型组大鼠在强迫游泳测试中的不动时间显著延长，蔗糖偏好显著降低，同时血清5-HT水平显著下降。
- 血清代谢组学特征
模型组血清代谢谱与对照组存在显著差异。差异代谢物主要涉及类固醇、脂肪酸和羧酸类。KEGG富集分析显示苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成以及精氨酸和脯氨酸代谢等通路显著改变。网络分析整合出10个与PDM、疼痛敏感性和差异代谢物相关的重叠靶点，这些靶点富集于脂肪酸代谢、炎症反应调节和突触信号传导等过程。
研究总结：
本研究成功建立了一种药理学诱导的RPP大鼠模型，该模型捕获了慢性、周期性疼痛状态的关键特征，包括持续性痛觉过敏和共病的抑郁样行为。研究结果表明，背根神经节和血清中的BDNF过表达以及伴随的5-羟色胺减少，可能是这种疼痛-抑郁共病的潜在机制。血清代谢组学分析进一步揭示了与疼痛敏感性和神经递质生物合成相关的系统性代谢重编程。
讨论要点指出：该模型为研究临床实践中疼痛和情感症状共存的机制及筛选治疗靶点提供了一个有价值的转化平台。同时，研究也指出了多项局限性：该模型是药理学诱导的，并非复制PDM的完整病理生理学；研究结果主要是相关性和描述性的，缺乏干预性实验来确立因果机制；重点关注了神经营养通路和周围神经系统，而其他炎症或神经递质通路以及中枢神经系统的机制有待进一步探索。血清BDNF和5-HT的变化需谨慎解读，它们可能主要反映外周释放或系统性失调，并不直接等同于中枢功能。
结果译文：
为了模拟人类原发性痛经中慢性盆腔痛的复发性特征，我们建立了一种药理学诱导的复发性盆腔痛大鼠模型。在该模型中，持续给予雌二醇苯甲酸酯以维持子宫敏感性状态。在此敏感化状态下，周期性给予催产素诱导以触发反复的盆腔痛，从而模拟周期性疼痛状态。具体地，大鼠每天皮下注射E₂，并在第4、8、12、16、20和24天，于E₂注射后1小时腹腔注射OT以诱导扭体反应（图1A）。
通过测量每次OT挑战后的扭体反应来量化RPP发作的发展。如图1B和1C所示，在第8天（周期2），E₂+OT组的扭体潜伏期显著短于对照组（3.00分钟 vs. 30.00分钟，p < 0.001），而该时间点E₂+OT组的总扭体评分与对照组无显著差异（p = 0.056）。经过三个周期（第12天）后，E₂+OT组表现出持续明显的扭体潜伏期缩短（4分钟 vs. 对照组的30.00分钟；p < 0.001）以及扭体评分显著增加（88.30分 vs. 对照组的0.00分；p = 0.002）。该模型进一步接受了总共六个周期（第24天）的处理，以更全面地评估其持久性和表型稳定性。值得注意的是，RPP发作成功维持，E₂+OT组在第24天显示出显著升高的扭体评分（141.67分 vs. 对照组的0.00分；p = 0.020），并且在连续六个周期中具有稳定、缩短的扭体潜伏期。
接下来，我们通过H&E染色进行组织学分析以评估子宫病理。如图1D所示，E₂+OT组子宫内膜出现进行性和特征性的形态改变。12天（三个周期）后，子宫结构中度紊乱，表现为腔扩张、炎症细胞浸润和子宫内膜水肿。这些病理变化在第24天（六个周期）时显著加剧，结构紊乱更严重，腔扩张更明显，炎症浸润持续存在。相应地，定量分析证实子宫内膜厚度显著减少（第12天和第24天分别为375.2和228.7 μm；p < 0.001），子宫指数显著增加（第12天和第24天分别为0.003和0.004；p < 0.001），从而证实了RPP模型中渐进性病理的建立（图1E和1F）。
在24天期间监测体重显示，E₂+OT组的体重变化与对照组相比无显著改变（图S1A）。为了验证模型的系统安全性，我们测量了关键的血清生化标志物。如图S1B和S1C所示，RPP模型中丙氨酸氨基转移酶（第12天和第24天分别为46.58和52.72 U/L；p > 0.05）和天冬氨酸氨基转移酶（第12天和第24天分别为155.90和158.40 U/L；p > 0.05）水平保持在正常范围内，与对照组（ALT：45.74 U/L；AST：139.70 U/L）无显著差异。类似地，与对照组（TC：1.75 mmol/L；LDL：0.13 mmol/L）相比，总胆固醇（第12天和第24天分别为1.58和1.56 mmol/L；p > 0.05）或低密度脂蛋白（第12天和第24天分别为0.18和0.16 mmol/L；p > 0.05）水平均无显著改变（图S1D和S1E）。这些结果表明，RPP模型中使用的连续给药方案未诱导显著的肝毒性或破坏脂质稳态。
与对照组相比，E₂+OT组的子宫组织表现出逐渐失衡的PG水平，其特征是到第24天PGF₂α显著增加（225.80 vs. 157.00 pg/mg，p = 0.026）而PGE₂减少（391.90 vs. 556.20 pg/mg，p = 0.020）。这导致与对照组（0.28）相比，第12天（0.44，p = 0.030）和第24天（0.58，p = 0.002）的PGF₂α/PGE₂比值显著升高，表明向促收缩谱转变（图2A-2C）。在第12天，尽管单个PGF₂α和PGE₂水平分别呈现增加和减少的趋势，但与对照组相比这些变化无统计学显著性（PGF₂α：201.40 pg/mg，p = 0.121；PGE₂：459.20 pg/mg，p = 0.134）。然而到第24天，两种PG的变化变得明显且具有统计学显著性，与子宫组织中COX-2蛋白表达的上调平行（图3D）。
此外，血清中的促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α表现出相似的时间模式：在第12天它们的水平升高但与对照组相比无显著差异，但到第24天变得显著升高（IL-1β：99.28 vs. 58.64 pg/mL，p = 0.043；IL-6：65.49 vs. 40.68 pg/mL，p = 0.021；TNF-α：65.31 vs. 34.92 pg/mL，p = 0.010），表明RPP模型中随着时间的推移发展了全身性炎症反应（图2E-2G）。
为了定量评估RPP模型中的慢性疼痛状态，我们分别使用Von Frey试验和热板试验测量了机械和热伤害感受阈值。三个周期后（第13天），与对照组相比（图3A和3B），E₂+OT组显示出显著降低的机械性缩爪阈值（3.54 g vs. 对照组的7.14 g，p = 0.015）和热性缩爪潜伏期（2.99 s vs. 对照组的3.75 s，p < 0.001）。有趣的是，疼痛阈值降低的趋势在六个周期直到第25天仍保持稳定（PWT：0.70 g vs. 对照组的7.11 g，p < 0.001；PWL：1.93 s vs. 对照组的3.88 s，p = 0.023），在最后三个周期之间PWL和PWT无统计学差异，表明RPP模型中建立了持续性痛觉过敏。
背根神经节——外周伤害性信号传导和BDNF合成的初级位点——在RPP大鼠中显示出组织病理学改变（图3C）。与对照组相比，E₂+OT组的DRG表现出神经元胞体周围的施万细胞增殖、核偏心性和增大、以及细胞质呈网状外观，表明神经元变性。免疫组织化学分析显示，E₂+OT组DRG中BDNF阳性神经元的密度显著高于对照组（图3D和3E）。这些组织病理学特征是慢性疼痛模型的特征，并指示了痛觉过敏背后的外周神经元敏化。对照组中大多数BDNF阳性神经元表现为弱至中度染色，而E₂+OT组中检测到强BDNF染色。在DRG中观察到的BDNF过表达——一个关键的疼痛处理枢纽——提示其在RPP模型中可能促进伤害性信号的放大。如图3F所示，与对照组（703.61 pg/mL）相比，RPP模型在第12天（1321.34 pg/mL，p = 0.012）和第24天（1396.27 pg/mL，p = 0.007）的血清BDNF水平显著升高，表明RPP模型中增强的疼痛敏化存在系统性关联。总之，这些结果表明，在24天内六个周期的扭体反应通过药理学方式诱导了稳定的痛觉过敏，并伴随外周神经系统的神经化学和病理学变化。
一个样本量增加的独立队列（每组n=8）证实了RPP模型的可重复性，表现出一致的扭体反应、子宫PG失调和持续性痛觉过敏（图S2）。
鉴于BDNF在神经炎症和情绪调节中的作用（图4A），我们接下来评估了情感行为和血清5-羟色胺（5-HT）。RPP大鼠显示出显著降低的血清5-HT水平（270.28 vs. 对照组的255.34 ng/mL，p < 0.001；图4B）。同时，蔗糖偏好试验显示，第13天（46.88% vs. 对照组的70.13%，p = 0.012）和第25天（50.13% vs. 对照组的69.88%，p = 0.024）蔗糖偏好均显著降低，表明RPP模型中存在快感缺乏（图4C）。此外，RPP组在强迫游泳试验中的不动时间显著增加，第13天（57.9 s vs. 对照组的32.5 s，p = 0.032）和第25天（56.8 s vs. 对照组的35.9 s，p = 0.025），表明RPP模型中存在行为绝望（图4D）。总之，这些数据证实了RPP模型中出现了与持续性痛觉过敏相平行的共病抑郁样行为。
为了探索系统性代谢改变，我们通过UPLC-Q-Orbitrap-MS进行了非靶向血清代谢组学分析。正交偏最小二乘判别分析显示对照组和RPP组之间血清代谢存在显著差异（图5A）。应用p < 0.05的显著性水平和倍数变化 >2或<0.5的筛选标准，共鉴定出234个差异代谢物，差异代谢物主要分类为甾体及甾体衍生物、脂肪酰基类、羧酸及其衍生物（图5B和5C）。KEGG富集分析揭示了RPP模型中的显著代谢重编程（图5D），突出显示了氨基酸代谢通路——包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，以及精氨酸和脯氨酸代谢。这些通路有助于神经递质（如5-HT和多巴胺）的合成，并与花生四烯酸代谢和甾体生物合成相关。
此外，我们整合了已知的PDM和疼痛敏感性相关靶点（GeneCards）以及差异代谢物的预测靶点（ChEMBL）。如图5E和5F所示，鉴定出10个重叠靶点，分别是ESR1、PTGS1、PTGS2、MAPK1、TRPV1、PPARG、CNR1、CNR2、OPRM1和CYP2D6。GO功能富集分析显示，这些靶点主要参与脂肪酸代谢过程、炎症反应调节和一氧化氮生物合成，这些都是PDM的特征（图5G）。值得注意的是，这些靶点还参与突触信号传导，并定位于突触膜和树突。DisGeNET通路分析进一步将这些靶点与慢性疼痛、急性发作性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛联系起来（图5H），这些是疼痛超敏反应的关键特征，与RPP模型中BDNF上调相关。总之，代谢组学特征进一步支持了RPP模型中的进行性伤害性敏化。此外，它揭示了疼痛-抑郁共病背后神经递质生物合成通路的改变，为未来研究突出了关键靶点和通路。
更多结果和补充图表：doi：10.1016/j.isci.2026.115059
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