儿童佝偻病单靠维生素D就够了？最新纳入10项RCT、涵盖867名患儿的贝叶斯网状Meta分析给出了答案！研究首次通过间接比较，系统评估了9种维生素D联合方案对5项骨代谢生化指标的相对疗效与安全性。结果颠覆认知：联合用药全面提升疗效且不增风险，但“最佳方案”因治疗目标而异——加味玉屏风散提升25-(OH)D3排名第一，布拉氏酵母菌降低骨碱性磷酸酶最强，而四味普钙颗粒最补钙磷。研究更揭示足月儿从联合疗法中获益程度显著大于早产儿（P<0.001），为告别“一刀切”治疗、推行目标导向的精准联合策略提供了高级别循证依据。
今天给大家解读一篇4月发表在《Frontiers in Nutrition》上的题目为“Comprehensive evaluation of the efficacy and safety of different vitamin D combination regimens based on indirect comparisons for children with rickets: a network meta-analysis.”的文章。本文为一项系统评价与网络Meta分析，纳入10项随机对照试验（共867名佝偻病患儿），比较了维生素D3单药与9种联合方案（包括钙锌制剂、中药汤剂、益生菌、活性维生素D类似物等）的疗效和安全性。结果显示联合治疗在改善骨代谢生化指标方面整体优于单药，且不良事件无显著差异；不同方案在特定指标上各具优势；足月儿疗效优于早产儿。作者强调需进一步开展高质量、长期随访的研究。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《基于间接比较的佝偻病儿童不同维生素D联合方案疗效与安全性的综合评价：网络Meta分析》Comprehensive evaluation of the efficacy and safety of different vitamin D combination regimens based on indirect comparisons for children with rickets: a network meta-analysis
发表期刊：Frontiers in Nutrition
影响因子：5.1
研究背景：
营养性佝偻病是儿童常见的骨代谢疾病，主要因维生素D缺乏导致。临床实践逐渐从维生素D单药治疗转向联合方案以增强疗效。然而，不同联合方案之间缺乏头对头比较，其相对疗效和安全性排序尚不明确。本研究旨在通过网络Meta分析系统评价不同口服维生素D联合疗法对儿童营养性佝偻病的疗效和安全性，为临床决策提供循证依据。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 检索策略
系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方、VIP等7个数据库，截止至2025年12月15日，无语言限制（最终仅纳入中英文文献）。
- 纳入标准
随机对照试验，患儿年龄3个月至8岁，确诊维生素D缺乏性佝偻病，干预为口服维生素D联合其他药物，对照为维生素D单药，结局包括血清25-(OH)D3、BALP、血钙、血磷及不良事件。
- 统计分析
采用贝叶斯网络Meta分析（R软件gemtc包），马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法，计算均数差（MD）或风险比（RR）及95%可信区间，使用SUCRA值排序，并进行留一法敏感性分析。
研究亮点：
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首次采用网络Meta分析整合直接与间接证据，对多种维生素D联合方案进行相对疗效和安全性排序。
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发现不同联合方案在不同结局指标上呈现差异化优势，支持个体化治疗策略。
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亚组分析揭示足月儿较早产儿从联合治疗中获益更显著（P < 0.001）。
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联合治疗未增加不良事件风险（RR = 0.85, 95% CI [0.53, 1.36]）。
研究结果：
- 纳入研究
10项RCT，共867名患儿。干预方案包括Vit-D3 + 葡萄糖酸钙锌、Vit-D3 + 四君子汤、Vit-D3 + 小儿多维钙颗粒、Vit-D3 + 维生素D磷酸钙片、Vit-D3 + 骨化三醇、Vit-D3 + 新加玉屏风汤、Vit-D3 + 布拉氏酵母菌、Vit-D3 + 阿法骨化醇、Vit-D3 + 碳酸钙维生素D3颗粒。
- 成对Meta分析
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25-(OH)D3：MD = 15.13 (95% CI [8.74, 21.52])，I²=98.7%（随机效应模型）；
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BALP：MD = -28.42 (95% CI [-42.81, -14.03])，I²=95.7%；
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血钙：MD = 0.22 mmol/L (95% CI [0.18, 0.25])，I²=26.0%（固定效应模型）；
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血磷：MD = 0.22 mmol/L (95% CI [0.14, 0.29])，I²=57.1%（随机效应模型）；
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不良事件：RR = 0.85 (95% CI [0.53, 1.36])，I²=19.9%（固定效应模型）。
- 亚组分析
足月儿较早产儿在25-(OH)D3改善上更显著（17.35 vs 2.99 nmol/L，P<0.0001），BALP降低也更明显（-31.72 vs -8.97 U/L，P=0.0005）。
- 网络Meta分析排序
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25-(OH)D3：Vit-D3 + 新加玉屏风汤（SUCRA=96.4%）> 布拉氏酵母菌（79.0%）> 碳酸钙D3颗粒（77.1%）> ... > Vit-D3单药（0.0%）。
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BALP：Vit-D3 + 布拉氏酵母菌（98.2%）> 骨化三醇（82.6%）> ... > 四君子汤（0.0%）。
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血钙：Vit-D3 + 四维葡钙颗粒（94.5%）> 骨化三醇（73.9%）> ... > Vit-D3单药（0.1%）。
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血磷：Vit-D3 + 四维葡钙颗粒（85.9%）> 磷酸钙片（82.7%）> ... > Vit-D3单药（0.0%）。
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不良事件风险（低为好）：Vit-D3 + 布拉氏酵母菌（SUCRA=21.7%）< 葡萄糖酸钙锌（32.3%）< Vit-D3单药（48.3%）< ... < 阿法骨化醇（88.0%）。
- 敏感性分析
留一法分析未发现单篇研究对合并效应量产生决定性影响，所有结局的统计显著性及方向保持稳定。
研究总结：
结论：基于维生素D的联合疗法在改善佝偻病患儿骨代谢生化指标方面整体优于维生素D3单药，且不增加不良事件风险。不同联合方案在不同结局上呈现特异性优势，例如新加玉屏风汤在提高25-(OH)D3上表现突出，布拉氏酵母菌在降低BALP上最优，四维葡钙颗粒在改善血钙血磷上最佳。婴儿类型是重要的疗效修饰因子，足月儿获益更明显。这些发现支持在临床实践中采用个体化、目标导向的维生素D联合策略，尤其适用于足月佝偻病患儿。
讨论：研究讨论了高异质性的来源，包括干预措施机制差异（如直接补钙磷、活性维生素D类似物、益生菌、中药等）、人群特征差异（足月/早产）以及研究设计差异（疗程、基线营养状态等）。结果的安全性与短期可耐受性支持联合治疗的可行性，但长期安全性仍需验证。局限性包括：纳入研究数量有限（10项）、多为中国人群、方法学质量整体较低；缺乏年龄分层、长期临床结局（如骨骼X线改善、生长指标、骨折发生率）数据；未能充分控制混杂因素（如日照、膳食钙摄入、维生素D受体基因多态性等）。未来研究需扩大样本量、延长随访、纳入更多临床终点，并加强国际多中心合作。
结果译文：
通过数据库检索共识别出7,695条记录，包括76条来自CNKI、42条来自万方数据、27条来自维普、987条来自PubMed、614条来自Web of Science、5,667条来自Embase以及282条来自Cochrane图书馆。使用EndNote（版本2025）去重后，排除了949条记录。通过标题和摘要筛选排除了6,637条记录，剩下113篇文章进行全文资格评估。最终，10项随机对照试验符合纳入标准，被纳入最终分析。详细的研究筛选流程见图1。
本研究共纳入10项RCT，涵盖867名佝偻病患儿。所有参与者均有明确的佝偻病临床诊断。根据干预策略，患者分配如下：437名儿童单纯接受维生素D3滴剂；49名接受维生素D3联合葡萄糖酸钙锌口服溶液；50名接受维生素D3联合四君子汤；41名接受维生素D3联合小儿四维葡钙颗粒；32名接受维生素D3联合维D磷钙片；84名接受维生素D3联合骨化三醇；34名接受维生素D3联合加味玉屏风汤；30名接受维生素D3联合布拉氏酵母菌散；81名接受维生素D3联合阿法骨化醇；29名接受维生素D3联合碳酸钙维生素D3颗粒。关于结局指标，7项研究报告了血清25-(OH)D3水平，7项评估了BALP，6项报告了血清钙和磷浓度，另外6项研究评估了不同于预措施相关的不良事件发生率。纳入研究的基线特征汇总于表1。
关于随机化过程中产生的偏倚，9项研究报告了明确的随机序列生成方法。具体来说，6项研究采用了随机数字表，3项研究根据治疗方式分配参与者，1项研究仅陈述使用了“随机分组”但未提供方法学细节。关于结局测量中的偏倚，仅1项研究报告了不完整的结局数据。在该研究中，对照组有2名参与者因治疗依从性差被排除，1名因并发毛细支气管炎退出；干预组有3名参与者因不依从被排除，1名因病毒性肠炎退出。总体而言，大多数纳入研究的方法学质量被判定为低。每项纳入研究的偏倚风险见图2。
使用配对荟萃分析，我们系统评估了维生素D为基础联合疗法相比维生素D3单药治疗在五项关键结局指标上的有效性和安全性（图3-7）。主要疗效分析表明，联合疗法在改善骨代谢相关结局方面整体优于单药治疗。血清25-(OH)D3水平显著升高（MD = 15.13，95% CI [8.74, 21.52]）；然而，观察到显著的研究间异质性（I² = 98.7%），因此采用随机效应模型（图3）。BALP水平显著降低（MD = -28.42，95% CI [-42.81, -14.03]），同样具有高异质性（I² = 95.7%），需使用随机效应模型（图4）。在血清钙（MD = 0.22 mmol/L，95% CI [0.18, 0.25]；I² = 26.0%）和血清磷水平（MD = 0.22 mmol/L，95% CI [0.14, 0.29]；I² = 57.1%）中也观察到显著改善。相应地，分别采用了固定效应和随机效应模型（图5、6）。
安全性分析表明，两组间不良事件发生率无显著差异（RR = 0.85，95% CI [0.53, 1.36]），且异质性低（I² = 19.9%）；因此，使用了固定效应模型（图7）。
按婴儿类型（足月儿 vs. 早产儿）分层的亚组分析确定人群异质性是治疗效果的关键决定因素。（1）治疗效果存在显著的人群层面异质性。在血清25-(OH)D3水平的提升方面，足月儿表现出远大于早产儿的平均改善（17.35 nmol/L vs. 2.99 nmol/L），亚组间差异达到高度统计学显著性（P < 0.0001）。同样，BALP水平的降低在足月儿中（31.72 U/L）比在早产儿中（8.97 U/L）更显著，亚组差异具统计学显著性（P = 0.0005）。（2）一致性发现表明婴儿类型是关键的效应修饰因子。两项结局指标的亚组分析均显示出一致模式，表明足月儿从维生素D为基础联合疗法中获得的益处远大于早产儿。尽管早产儿亚组仅包含一项研究——从而限制了其估计值的可靠性和普遍性——但仍观察到明确的效应方向差异。（3）亚组内异质性反映了治疗方案的变异性。在足月儿亚组内仍存在相当大的异质性（25-(OH)D3: I² = 89%；BALP: I² = 95.7%），提示即使在均质的婴儿人群中，干预措施组成、剂量、治疗时长和基线特征的差异也可能显著影响治疗结果。
网络证据图（图8）提供了本网状荟萃分析中所有治疗比较的可视化概览。节点大小与接受每种干预的患者总样本量成比例，连线的粗细反映贡献直接比较的研究数量。所有结局指标的模型收敛性均使用轨迹图和后验密度图评估（补充材料3）。结果显示链间有大量重叠且迭代过程稳定，尽管某些结局（如血清25-(OH)D3、BALP和血清磷）的后验密度分布呈右偏态，表明模型内存在中等程度异质性。BGR诊断图（补充材料4）进一步显示，所有参数的潜在比例缩减因子（PSRF）均等于1，缩减因子的中位数和97.5%分位数均接近1，证实模型收敛满意。基于后验分布，计算了每项干预措施在五个结局指标上的SUCRA值，并随后根据累积排序概率曲线下面积对治疗进行排序。详细排序结果见补充材料5。
共7项研究报告了血清25-(OH)D3水平，涵盖593名受试者。评估的干预措施包括维生素D3联合葡萄糖酸钙锌口服溶液（Vit-D3 + Ca/Zn-Glu；一项研究）、四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G；一项研究）、维D磷钙片（Vit-D3 + D2-CaP/Gluc；一项研究）、加味玉屏风汤（Vit-D3 + XJYPF-T；一项研究）、布拉氏酵母菌（Vit-D3 + S. boulardii；一项研究）、阿法骨化醇（Vit-D3 + Alfa；一项研究）和碳酸钙维生素D3颗粒（Vit-D3 + CaCO3-D3-G；一项研究）。
SUCRA分析表明，维生素D3联合加味玉屏风汤（Vit-D3 + XJYPF-T）在改善血清25-(OH)D3水平方面成为最有效干预措施的概率最高（SUCRA = 96.4%），而维生素D3单药治疗排名最低（SUCRA = 0.0%）。
基于SUCRA排名，干预措施按疗效从高到低排序如下：Vit-D3 + XJYPF-T (96.4%) > Vit-D3 + S. boulardii (79.0%) > Vit-D3 + CaCO3-D3-G (77.1%) > Vit-D3 + SWPG-G (56.9%) > Vit-D3 + D2-CaP/Gluc (47.6%) > Vit-D3 + Ca/Zn-Glu (28.6%) > Vit-D3 + Alfa (14.3%) > Vit-D3 单用 (0.0%)。
7项研究报告了BALP水平，共包含658名受试者。评估的干预措施包括维生素D3联合葡萄糖酸钙锌口服溶液（Vit-D3 + Ca/Zn-Glu；一项研究）、四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G；一项研究）、四君子汤（Vit-D3 + SJZ-T；一项研究）、维D磷钙片（Vit-D3 + D2-CaP/Gluc；一项研究）、骨化三醇（Vit-D3 + CAL；两项研究）、布拉氏酵母菌（Vit-D3 + S. boulardii；一项研究）和阿法骨化醇（Vit-D3 + Alfa；一项研究）。
SUCRA分析表明，维生素D3联合布拉氏酵母菌（Vit-D3 + S. boulardii）在降低BALP水平方面成为最有效干预措施的概率最高（SUCRA = 96.4%），而维生素D3联合四君子汤（Vit-D3 + SJZ-T）排名最低（SUCRA = 0.0%）。
基于SUCRA排名，干预措施在改善BALP方面按疗效从高到低排序如下：Vit-D3 + S. boulardii (98.2%) > Vit-D3 + CAL (82.6%) > Vit-D3 + D2-CaP/Gluc (69.2%) > Vit-D3 + Alfa (47.1%) > Vit-D3 + Ca/Zn-Glu (36.1%) > Vit-D3 单用 (16.8%) > Vit-D3 + SJZ-T (0.0%)。
6项研究报告了血清钙水平，共包含434名受试者。评估的干预措施包括维生素D3联合四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G；一项研究）、维D磷钙片（Vit-D3 + D2-CaP/Gluc；一项研究）、骨化三醇（Vit-D3 + CAL；两项研究）、布拉氏酵母菌（Vit-D3 + S. boulardii；一项研究）和碳酸钙维生素D3颗粒（Vit-D3 + CaCO3-D3-G；一项研究）。
SUCRA分析提示，维生素D3联合四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G）在改善血清钙水平方面成为最有效干预措施的概率最高（SUCRA = 94.5%），而维生素D3单药治疗排名最低（SUCRA = 0.1%）。
基于SUCRA排名，干预措施在改善血清钙方面按疗效从高到低排序如下：Vit-D3 + SWPG-G (94.5%) > Vit-D3 + CAL (73.9%) > Vit-D3 + D2-CaP/Gluc (55.8%) > Vit-D3 + S. boulardii (38.5%) > Vit-D3 + CaCO3-D3-G (37.2%) > Vit-D3 单用 (0.1%)。
6项研究报告了血清磷水平，共包含434名受试者。评估的干预措施包括维生素D3联合四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G；一项研究）、维D磷钙片（Vit-D3 + D2-CaP/Gluc；一项研究）、骨化三醇（Vit-D3 + CAL；两项研究）、布拉氏酵母菌（Vit-D3 + S. boulardii；一项研究）和碳酸钙维生素D3颗粒（Vit-D3 + CaCO3-D3-G；一项研究）。
SUCRA分析提示，维生素D3联合四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G）在改善血清磷水平方面成为最有效干预措施的概率最高（SUCRA = 85.9%），而维生素D3单药治疗排名最低（SUCRA = 0.0%）。
基于SUCRA排名，干预措施在改善血清磷方面按疗效从高到低排序如下：Vit-D3 + SWPG-G (85.9%) > Vit-D3 + D2-CaP/Gluc (82.7%) > Vit-D3 + S. boulardii (67.2%) > Vit-D3 + CAL (41.2%) > Vit-D3 + CaCO3-D3-G (23.0%) > Vit-D3 单用 (0.0%)。
6项研究报告了不良反应的发生情况，共包含568名受试者（表2）。评估的干预措施包括维生素D3联合葡萄糖酸钙锌口服溶液（Vit-D3 + Ca/Zn-Glu；一项研究）、四君子汤（Vit-D3 + SJZ-T；一项研究）、四维葡钙颗粒（Vit-D3 + SWPG-G；一项研究）、布拉氏酵母菌（Vit-D3 + S. boulardii；一项研究）、阿法骨化醇（Vit-D3 + Alfa；一项研究）和碳酸钙维生素D3颗粒（Vit-D3 + CaCO3-D3-G；一项研究）。
SUCRA分析表明，维生素D3联合布拉氏酵母菌成为最安全方案的概率最高，反映在其不良反应SUCRA值最低（SUCRA = 21.7%），而维生素D3联合阿法骨化醇的安全性排名最低（SUCRA = 88.0%）。
基于SUCRA值，干预措施按不良反应风险从高到低排序如下：Vit-D3 + Alfa (88.0%) > Vit-D3 + SWPG-G (76.9%) > Vit-D3 + CaCO3-D3-G (57.8%) > Vit-D3 单用 (48.3%) > Vit-D3 + Ca/Zn-Glu (32.3%) > Vit-D3 + S. boulardii (21.7%)。
为评估本网状荟萃分析主要结果的稳健性，对五项关键结局（血清25-(OH)D3、BALP、血清磷、血清钙及不良事件）进行了留一法敏感性分析（补充材料6）。
25-(OH)D3：血清25-(OH)D3的合并MD为15.1（95% CI: 10.0-20.3）。逐一排除单项研究导致合并估计值出现轻微波动，范围从-1.0至+2.2。在移除Hu (21)后观察到最大增幅（Δ = +2.2），而排除Wang等人 (14)产生了最大衰减（Δ = -1.1）。值得注意的是，所有重新计算的95%置信区间均保持在无效线上方，统计显著性得以保留，表明具有高度稳健性。
BALP：BALP的总体合并MD为-28.4（95% CI: -40.0 至 -16.8）。留一法分析产生的效应量变化介于-3.9和+3.9之间。排除Jiang等人 (19)导致最大偏移（MD = -32.3; Δ = -3.9），提示趋向于更显著的负效应，而删除Liu (15)则导致相对衰减（MD = -25.6; Δ = +2.8）。然而，所有重新计算的置信区间均未跨越无效值，且大多数排除仅产生微小变异，支持了BALP结果的稳定性。
血清磷：血清磷的合并MD为0.22（95% CI: 0.16-0.27）。逐一排除单项研究导致最小程度变化，范围从-0.02至+0.02。所有重新计算的估计值均保持统计显著性，且置信区间狭窄未跨越无效值，表明总体结果稳定，不受任何单一研究驱动。
血清钙：血清钙的合并MD为0.22（95% CI: 0.18-0.25）。留一法分析显示极有限的变异性（-0.01至+0.02）。在所有迭代中，效应的方向和统计显著性均未改变，且没有任何置信区间跨越无效值，证实了血清钙结局的稳健性。
不良事件：不良事件的合并RR为0.85（95% CI: 0.53-1.36），表明干预组与对照组之间无统计学显著差异，因为置信区间包含1。逐一排除单项研究产生的RR变化范围为-0.29至+0.11，其中移除Hu (21)后观察到最大增幅（Δ = +0.29）。重要的是，所有重新计算的置信区间均一致跨越无效值（RR = 1.0），总体解释保持不变，提示不良事件的结果稳定。
总体而言，针对所有五项结局的留一法敏感性分析未识别出任何对合并估计值产生决定性影响的单一研究。这些发现共同支持了本网状荟萃分析主要结论的稳健性和可靠性。
更多结果和补充图表：doi：10.3389/fnut.2026.1785775
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