神经退行性疾病如何精准鉴别？本研究整合ADNI、Knight-ADRC、PPMI等多中心公共数据库，对2705例脑脊液和3009例血浆进行SomaScan 7K蛋白质组学分析，系统解析阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆和额颞叶痴呆的分子图谱。结果揭示四种疾病共享免疫失调与突触损伤，但各有独特通路：AD以糖基化与凋亡为特征，DLB以白细胞介素与FGFR信号为主，FTD涉及糖蛋白激素紊乱，PD则表现为PERK/ATF4内质网应激。LASSO机器学习模型实现AUC达0.81-0.95的高精度鉴别，为神经退行性疾病的生物标志物开发和靶向治疗提供了全新视角。
今天给大家解读一篇3月发表在《Neuron》上的题目为“Large-scale CSF and plasma proteomics reveal immune, synaptic, and extracellular matrix disruptions across neurodegenerative diseases.”的文章。本研究利用来自多个队列的2，705份CSF样本和3，009份血浆样本的蛋白质组学数据，对AD、PD、DLB、FTD及认知正常对照（CO）进行了分析。研究旨在：1）识别每种疾病的特异性蛋白质改变；2）验证这些发现并与既往研究比较；3）利用识别出的蛋白质构建疾病特异性预测模型；4）通过通路和细胞类型富集分析探究潜在的生物学机制。最终揭示了神经退行性疾病中复杂且交织的分子图谱。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！
团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）
题目：《大规模脑脊液和血浆蛋白质组学揭示了神经退行性疾病中免疫、突触和细胞外基质的紊乱》Large-scale CSF and plasma proteomics reveal immune, synaptic, and extracellular matrix disruptions across neurodegenerative diseases
发表期刊：Neuron
影响因子：15
研究背景：
AD、PD、DLB和FTD是具有重叠临床和病理特征的致残性神经退行性疾病，其鉴别诊断困难，延误治疗，亟需疾病特异性的精确生物标志物。蛋白质组学已成为探究NDs分子改变的有力工具，但大多数既往研究主要关注单一疾病或单一组织，缺乏对多种NDs同时进行的系统性多组织比较分析。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 数据收集与处理
收集多队列的CSF和血浆样本，使用SomaScan平台进行蛋白质组学检测，并进行严格的质量控制和标准化。
- 差异丰度分析
对每种疾病与对照组进行蛋白质差异丰度分析，识别疾病相关蛋白质。
- 发现验证
将本研究结果与已发表的、使用不同平台的CSF和血浆蛋白质组学研究进行系统比较，以验证发现并识别新关联。
- 模型构建
使用LASSO回归从疾病相关蛋白质中筛选特征，构建并评估疾病特异性机器学习预测模型，并测试其跨疾病特异性。
- 机制探索
对疾病特异性蛋白质进行通路富集分析和细胞类型富集分析，以阐明其背后的生物学过程。
研究亮点：
- 规模与范围
分析了超过5，700份CSF和血浆样本，是首次对四种主要神经退行性疾病进行整合性多组织蛋白质组学分析的研究。
- 新发现
超过50%的CSF疾病相关蛋白质是既往大规模蛋白质组学研究未报道的新关联。
- 模型性能
开发的疾病特异性机器学习预测模型显示出高诊断准确性。
- 机制洞察
不仅揭示了跨疾病共享的免疫通路失调，还精细刻画了各疾病独特的核心通路紊乱。
- 跨组织验证
血浆AD预测模型在CSF数据中应用仍保持高性能（AUC=0.93），显示了跨组织适用性。
研究结果：
蛋白质组特征：
- CSF
检测到大量疾病相关蛋白质（AD：4，425；DLB：2，862；FTD：3，873；PD：370）。66%的蛋白质与多种NDs相关，34%为疾病特异性，其中AD特异性最显著（22%）。
- 血浆
检测到的疾病相关蛋白质较少（AD：845；DLB：148；PD：154；FTD：597个为名义显著）。81%的蛋白质为疾病特异性，仅19%共享，AD再次显示最大特异性（43%）。
- 疾病间相似性
在CSF中，DLB与FTD分子相关性最强；AD与DLB在CSF和血浆中均显示出较强的跨组织相似性；AD与PD相关性最弱。
预测模型性能：
-
CSF模型表现出高诊断准确性（AUC：AD=0.93， DLB=0.92， FTD=0.90， PD=0.81）。
-
血浆模型准确性稍低但依然良好（AUC：AD=0.89， DLB=0.83， FTD=0.82， PD=0.80）。
-
模型显示出疾病特异性，但在病理重叠的疾病间（如AD与DLB）存在交叉预测，反映了共享的病理特征。
通路分析发现：
- AD（CSF）
- AD（血浆）
糖胺聚糖代谢、细胞外基质组织、PI3K/AKT信号通路。
- DLB（CSF）
- FTD（CSF）
- FTD（血浆）
- PD（CSF）
细胞间通讯、ATF4介导的ER应激、PERK转录调控通路。
- PD（血浆）
受体酪氨酸激酶信号、FGFR3信号、程序性细胞死亡通路。
- 共享通路
在所有NDs的CSF和血浆中均发现免疫相关过程的共同失调。CSF中还共享止血、信号转导等通路。
研究总结：
本研究通过大规模多组织蛋白质组学分析，全面描绘了四种主要神经退行性疾病的分子图谱。主要结论包括：
- CSF反映更直接的CNS病理
CSF比血浆捕获到更广泛、更特异的疾病相关蛋白质变化，提供了更直接的疾病中枢机制视图。
- 血浆反映系统性改变
血浆蛋白质组显示出更多的疾病特异性变化和较弱的疾病间相关性，可能反映了神经退行性疾病的系统性影响。
- 机制异同
研究揭示了跨NDs共享的免疫失调核心机制，同时明确了各疾病独特的通路破坏，这为理解疾病异质性和开发特异性疗法提供了新靶点。
- 生物标志物潜力
构建的高精度预测模型展示了蛋白质组学在NDs诊断和鉴别诊断中的巨大潜力，尤其是CSF模型。血浆模型虽性能稍逊，但为非侵入性生物标志物开发提供了途径。
- 局限与展望
研究存在一定局限性，包括DLB和FTD样本量相对较小、人群以非西班牙裔白人为主可能影响普适性、不同蛋白质组学平台间的差异、缺乏药物信息可能造成的混杂等。未来需要在更大、更多样化、且具有病理确认和详细治疗信息的队列中进行验证，并结合遗传学和实验研究以确立所发现通路和特征的生物学相关性。
结果译文：
经过严格的质量控制，我们在CSF数据中保留了4,685个样本和7,099个适配体（aptamers），在血浆数据中保留了3,888个样本和6,905个适配体。在CSF中，我们鉴定了与AD相关的4,338个适配体（对应3,942个独特蛋白），其中2,551个通过FDR校正；与DLB相关的2,862个适配体（2,687个蛋白），其中216个通过FDR校正；与FTD相关的2,325个适配体（2,150个蛋白），其中543个通过FDR校正；与PD相关的370个适配体（364个蛋白），其中59个通过FDR校正（图2A-D；表S2A）。AD相关蛋白数量最多，这与该疾病复杂的病理生理过程以及本研究中AD样本量最大相一致（图S2C）。
为验证CSF研究结果的稳健性，我们将AD相关蛋白与先前五项大规模CSF蛋白质组学研究进行了比较。与Dammer等人的研究重叠的1,358个蛋白中，效应大小相关性为r² = 0.51（p < 3.0 × 10⁻³⁰⁰），82%的蛋白方向一致；与Tijms等人的研究重叠的1,552个蛋白中，r² = 0.72，87%一致；与Binette等人的研究重叠的1,513个蛋白中，r² = 0.79，88%一致。我们还进行了敏感性分析，使用CSF AT状态（A⁺T⁺ vs. A⁻T⁻）进行检验，结果显示与主要分析的效应大小相关性为r² = 0.80（p < 3.0 × 10⁻³⁰⁰），82%一致；当限定于FDR显著蛋白时，相关性进一步提升至r² = 0.86（p < 3.0 × 10⁻³⁰⁰），91%一致（图S1A-C）。
在2,687个DLB相关蛋白（2,862个适配体）中，45个也存在于del Campo等人的Olink研究中。其中31个（69%）方向一致且达到名义显著（p < 0.05）。对于FTD，我们参考了Saloner等人（SomaScan）的研究，其鉴定了314个名义显著和72个FDR显著蛋白。在2,100个重叠蛋白中，我们观察到显著的效应大小相关性（r² = 0.49，p < 3.0 × 10⁻¹²⁵），73%的蛋白在两研究间方向一致。在72个FDR蛋白中，55个（76%）在我们的研究中方向一致并通过FDR校正。值得注意的是，Saloner等人研究中的253个名义显著蛋白（66%）在我们的研究中通过FDR校正且效应方向一致，突显了我们研究因大样本量而具有更高的统计功效。对于PD（364个蛋白；370个适配体），我们与Rutledge等人的SomaScan研究进行了比较，其鉴定了28个FDR显著和536个名义关联。我们观察到132个重叠蛋白，一致性高达80%。其中46个（43%）在外部研究中达到名义显著。
最后，我们使用Olink HT1平台对相同个体的5,330个蛋白进行了正交验证。我们观察到各疾病间效应大小相关性为r² = 0.38-0.65（图S1D，表S2C），但一致性较高（58-80%），且23-40%的蛋白在Olink中也达到名义显著。综上，这些结果证明了我们研究结果的稳健性，同时突显了超过50%的鉴定蛋白代表了先前大规模CSF蛋白质组学研究中未检测到的新关联。
在血浆中，经FDR校正后，我们鉴定了845个与AD相关的蛋白，148个与DLB相关，154个与PD相关，而597个蛋白与FTD呈名义显著关联（p < 0.05）（图2E-H，表S3A）。值得注意的是，使用血浆pTau-217水平作为AD的替代定义与临床诊断高度一致，效应大小相关性为r² = 0.84（p < 3.0 × 10⁻³⁰⁰），82%一致。当限定于本研究的FDR显著蛋白时，一致性进一步增强，r² = 0.89（p < 3.0 × 10⁻³⁰⁰）且完全一致（表S3B，图S1E-G）。我们将研究结果与先前三项血浆蛋白质组学研究进行了系统比较。Walker等人鉴定了38个与痴呆发病显著相关的蛋白。在本研究鉴定的775个蛋白（845个适配体）中，632个存在于Walker等人的研究中（表S3C），其中453个（72%）方向一致。在这些一致蛋白中，171个（38%）和66个（15%）分别达到名义显著和FDR显著。对于DLB，本研究137个DLB相关蛋白（148个适配体）中有77个也存在于Shantaraman等人的研究中，跨两种组织的一致性为65%（n = 50）。对于144个PD相关蛋白（154个适配体），143个也存在于Rutledge等人的研究中，其中4%通过FDR显著。
我们进一步使用全球神经退行性疾病蛋白质组学联盟版本1的血浆蛋白质组学数据验证了我们的发现。观察到的效应大小相关性从FTD的0.22到PD的0.70不等，一致性范围为57%-82%（图S1H，表S3C）。总体而言，这些结果在完全独立的GNPC队列中强有力地验证了我们的发现。使用更包容的验证方法（将在本研究或外部研究中显著的蛋白均视为显著），我们观察到总体可比的一致性和效应大小相关性。
为评估AD特异性发现在不同祖先群体中的普适性，我们进行了限定于非洲裔参与者的祖先特异性敏感性分析（血浆/CSF样本数n = 298/125）。结果显示，在血浆和CSF中，AD相关蛋白质组变化在非洲裔中均表现出强一致性（83-86%）和高效应大小相关性（Spearman's ρ = 0.76-0.78；p < 3.0 × 10⁻³⁰⁰）（图S1I；表S2C和S3C），支持了我们核心发现在这一代表性不足群体中的稳健性。此外，使用独立CSF和血浆蛋白质组数据集的跨研究比较揭示了尽管平台不同，祖先和组织特异性的复制模式。在血浆中，与Kuchenbecker等人的比较显示与我们的发现高度一致（ρ = 0.77，p < 4.4 × 10⁻¹⁹；90%一致），而与Jiang等人的比较显示中等相关性（ρ = 0.52，p < 5.1 × 10⁻⁰⁶）且一致性高（75%）。在CSF中，与Modeste等人的比较产生了中等效应大小相关性（ρ = 0.49，p < 2.0 × 10⁻⁵⁶）和70%的一致性，而与Li等人的比较显示较弱相关性（ρ = 0.14）及56%的一致性。综上，这些结果表明在血浆和CSF中，非洲裔的蛋白质组改变比亚洲裔具有更强的保守性，尽管蛋白质组平台和样本量存在差异。
3.神经退行性疾病共同和疾病特异性的CSF和血浆蛋白质组特征
蛋白质组学分析揭示了跨NDs在CSF和血浆中共同和疾病特异性的蛋白改变（图2I-J）。我们将疾病特异性蛋白定义为与一种疾病显著相关（FDR < 0.05）但与所有其他疾病无显著关联（p > 0.05）的蛋白。在CSF中，66%的蛋白与多种NDs相关，其中2.67%在所有疾病中共享，而34%为疾病特异性（图2I；表S2D）。AD在CSF中表现出最大的疾病特异性，有1,134个蛋白（22%）为独特关联，其次为FTD（9%）、DLB（2%）和PD（1%）。在血浆中，疾病特异性显著更高，81%的蛋白仅与单一ND相关，仅19%为共享（图2J；表S3D）。AD再次显示出最大的疾病特异性（43%），而无FTD特异性蛋白通过FDR校正，可能反映了统计功效有限或外周敏感性降低，因此使用名义显著蛋白（p < 0.05）进行比较分析。总体而言，这些结果表明NDs在中枢神经系统中存在共同和疾病特异性的机制，其中AD表现出最独特的蛋白质组特征。
为比较各NDs间的分子相似性，我们检测了疾病相关蛋白的效应大小相关性。在CSF中，DLB和FTD表现出最强的一致性（ρ = 0.89，p < 1 × 10⁻³⁰⁰；图2K），主要由抑制素（INHBA、INHBB）和细胞因子（CCL2、CXCL8、CXCL12）的共同变化驱动，而FGF家族成员（FGFR3、FGF6）和白细胞介素受体（IL17RA、IL27RA）则呈不一致方向（图S1J-M；表S2D）。相反，AD和PD表现出最弱的相关性（ρ = 0.21，p < 2.5 × 10⁻⁴⁶），可能由于SOX10和NFYA的效应大小幅度差异超过10倍，以及泛素相关蛋白（UBB、UBE2L3）、PFDN4、SOX10和NFYA的效应方向不同所致。在血浆中，跨疾病相关性普遍弱于CSF，与血浆蛋白质组更具系统性相一致。AD与DLB相似性最强（ρ = 0.77，p < 1 × 10⁻³⁰⁰），其次为AD-PD（ρ = 0.65）和DLB-PD（ρ = 0.64），而FTD和PD相关性最弱（ρ = 0.31，p < 3.91 × 10⁻¹⁷）。AD与DLB的高度相似性由104个在两种疾病中均通过FDR校正的一致蛋白驱动（表S3D）。在AD和PD共享的68个蛋白中，仅13个（如FGFR1、TAGLN、PTN）呈现相反的效应大小，其他离群蛋白包括SPC25、ACHE、SUMF1、MMP7和NEFL。相比之下，FTD与PD的弱相关性反映了效应方向相反的蛋白，包括CD2AP、NRG4、IL17RC和HSP90AA1，突显了不同的外周蛋白质组特征。
正如预期，同一组织内跨疾病的相关性高于跨组织相关性，表明组织对变异性的贡献大于NDs本身。综上，这些结果突显了这些NDs蛋白质组特征的共性和差异，CSF捕获了更广泛的疾病特异性特征，而血浆反映了更狭窄的系统性改变重叠。
为获得临床实用的蛋白质组特征，我们应用迭代LASSO识别疾病特异性预测模型（图S2A-C，表S4A-C）。基于CSF和血浆的预测模型在区分每种ND（AD、DLB、FTD和PD）与对照组时表现出不同但较高的性能。在CSF中，我们获得了AUC > 0.8（AD = 0.93，DLB = 0.92，FTD = 0.90，PD = 0.81），证明了对每种疾病的稳健分类能力（图3A；图S2D）。血浆模型的AUC略低（AD = 0.89，DLB = 0.83，FTD = 0.82，PD = 0.80；图3A；图S2E；表S4D）。
为进一步评估每个预测模型的疾病特异性，我们将其应用于其他NDs的测试。总体而言，模型在其他疾病上的性能均有所下降，反映了其疾病特异性。然而，在某些情况下，跨其他痴呆症获得了相对较高的预测性能，提示由于潜在的共病理，区分这些疾病存在复杂性。例如，AD模型在应用于DLB时，在CSF（AUC = 0.86）和血浆（AUC = 0.77）中均表现出强劲性能，提示AD和DLB在两种生物体液间存在共同的病理特征和一致的蛋白质组改变。这些发现强化了我们最初观察到的AD和DLB间共享分子景观，无论组织如何，两者效应大小均呈强相关。相比之下，FTD模型在CSF（AUC = 0.57-0.64）和血浆（AUC = 0.54-0.62）中均显示出最低的跨疾病预测能力，表明FTD具有高度特异性。总之，AD、DLB、FTD和PD的疾病特异性模型在其自身疾病上表现出强劲性能，且跨疾病概率较低，突显了其特异性（图3B）。我们还将AD模型性能与CSF Aβ42和pTau-181以及血浆pTau-217的性能进行了比较，观察到相当的鉴别能力（图S2F）。我们还评估了血浆AD模型在CSF中的预测性能，获得AUC为0.93，突显了其强大的跨组织适用性（图S2G；表S4D）。通用ND预测模型在CSF中的准确性（AUC=0.78）高于血浆（AUC=0.7；图S2H-I）。
血浆预测模型的普适性在独立的GNPC队列中进一步评估，其中AD（AUC=0.78）和PD（AUC=0.73）模型表现出合理的性能，而FTD模型（AUC=0.53）的迁移性有限（图S2J）。这些差异可能反映了AD样本量较大且病理一致性较高，而FTD和DLB队列的异质性更大、样本量更小。总体而言，这些结果突显了CSF中捕获的更广泛的跨疾病蛋白质组变化，从而获得了更优的预测性能，而血浆蛋白质组则显示出更局限的系统性改变，限制了其在NDs中的诊断效用。
为深入了解疾病特异性蛋白质组改变的机制，我们分别对每种生物体液进行了通路富集分析。在CSF中，疾病特异性蛋白（AD=1,317；DLB=131；FTD=543；PD=59）分别富集于111、17、15和39条通路（图S3A；表S5A）。在血浆中，疾病特异性蛋白（AD=890；DLB=197；FTD=315；PD=357）分别与36、2、17和22条通路相关（图S3B；表S5A）。虽然某些通路仅与单一疾病相关，但其他通路在多个NDs间重叠，突显了由不同疾病特异性蛋白驱动的共同分子机制（图S3C-F和表S5B-C）。
6.CSF相关通路揭示AD中糖基化受损和DLB中白细胞介素信号紊乱
首先，我们鉴定了与疾病特异性相关蛋白关联的通路，这有助于理解不同疾病为何呈现独特的病理和临床症状。总体而言，我们鉴定了91条AD特异性、7条DLB特异性、4条FTD特异性和37条PD特异性通路（图4A、B；图S3G；表S5D）。AD特异性蛋白质组富集于三个主要过程：免疫系统（适应性免疫和先天免疫）、脂质代谢（磷脂代谢和脂质代谢）和神经系统（MAPK1/MAPK3信号、RAF/MAP激酶级联）。关键通路包括天冬酰胺N-连接糖基化（FDR=1.55×10⁻⁰³）、β-连环蛋白非依赖性WNT信号（FDR=2.74×10⁻⁰³）、凋亡（FDR=2.74×10⁻⁰³）和MAPK信号级联（FDR=2.90×10⁻⁰⁴）。N-连接糖基化通路中的蛋白（B4GALT1、CTSZ、FUCA1、MGAT1、ST3GAL1、MGAT4C）富集于小胶质细胞和巨噬细胞，包括新鉴定的小胶质细胞蛋白CTSZ、MGAT1和ST3GAL1。N-连接糖基化通过内质网至高尔基体发生，对包括APP和tau在内的蛋白折叠、稳定性和功能至关重要，大多数蛋白（B4GALT1、MGAT1、MGAT4C）定位于高尔基体中部。若干凋亡相关通路也与AD相关，包括凋亡（FDR=2.74×10⁻⁰³）、凋亡内在通路（FDR=0.04）和凋亡调控（FDR=0.04），涉及YWHAH、PPP3R1、TP63和TP53，突显了程序性细胞死亡和免疫调控。值得注意的是，所有这些蛋白在STRING数据库中通过多种证据（来源：“实验”和“数据库”）相互连接（图4C）。
DLB特异性通路包括白细胞介素、FGFR和PI3K/AKT信号相关通路。白细胞介素-4和-13信号通路由JAK2、CCL2、CD36、CXCL8、BIRC5和CCL11驱动，这些蛋白在先前蛋白质组学研究中未见报道，在本研究中亦未与AD、PD或FTD相关。这些蛋白主要富集于小胶质细胞/巨噬细胞（p = 0.02），其中CCL2、CCL11和CXCL8促进免疫募集和小胶质细胞活化。CD36作为清道夫受体，可能促进小胶质细胞摄取聚集的α-突触核蛋白，从而参与DLB病理。FGFR信号通路（FGFR3、FGF16、POLR2C、FGF6、FGF3和HNRNPM）也是DLB特异性（FDR=0.03），富集于星形胶质细胞标志物（p = 4.0 × 10⁻⁰³）。该通路失调影响细胞生长和存活，FGFR3和FGF家族成员支持神经元维持和修复。本研究首次通过CSF蛋白质组学将多种FGF蛋白与DLB相关联，鉴定了潜在的治疗靶点。
FTD的特征是糖蛋白激素（FDR=0.01）、多能干细胞转录调控（FDR=0.02）和核膜（FDR=0.03）通路中的蛋白。糖蛋白激素包括抑制素（INHBB、INHBA）和绒毛膜促性腺激素（CGA、CGB3），富集于小胶质细胞（p = 3.5 × 10⁻⁰⁴）和星形胶质细胞（p = 2.1 × 10⁻⁰³）。抑制素调控下丘脑-垂体-性腺轴，可能影响对社会认知至关重要的额叶区域，使FTD区别于其他NDs。转录调控通路富集于内皮细胞标志物（p = 0.02），包括SMAD4、KLF4和SOX2，这些是神经元和胶质细胞维持的关键因子。这些通路的失调可能影响额叶和颞叶，导致FTD的特征性萎缩和功能下降。
37条PD特异性通路包括细胞间通讯（FDR=1.5×10⁻⁰³）、细胞连接组织（FDR=4.4×10⁻⁰³）、ATF4介导的内质网应激（FDR=4.0×10⁻⁰³）和PERK转录调控（FDR=5.8×10⁻⁰³）。ATF4和PERK响应通过独特的PD相关转录因子（ATF3、NFYA）导致黑质多巴胺能神经元的选择性易损。细胞间通讯和细胞连接通路包括新型PD蛋白ILK、CD2AP、SOX10、AMOT，富集于星形胶质细胞（p = 0.02）和少突胶质细胞（p = 4.0 × 10⁻⁰³）。这些通路支持对多巴胺能神经元存活至关重要的神经-胶质相互作用。在PD中，它们的破坏促进氧化应激和神经炎症，这些特征在其他NDs中较不显著。
总之，CSF蛋白质组学揭示了跨NDs的疾病特异性通路改变，包括AD中的糖基化（B4GALT1、ST3GAL1）和凋亡信号（PPP3R1、TP63），DLB中的白细胞介素信号（CCL2、CXCL8），FTD中的转录调控（KLF4、SOX2）和糖蛋白激素通路（INHBA和INHBB），以及PD中的内质网应激（ATF3、NFYA）和细胞间通讯缺陷（CD2AP、AMOT），突显了分子异质性和疾病特异性治疗靶点。
尽管这些通路分析聚焦于疾病特异性蛋白，但若干通路在多个NDs间共享，表明由不同蛋白驱动的共同生物学过程。我们鉴定了至少两种NDs共享的20条通路（图S3J），包括AD、DLB和FTD广泛共享的信号转导（最大FDR=0.001）和免疫系统（最大FDR=0.04）通路，以及AD和PD共享的更特异性通路如血小板脱颗粒（最大FDR=0.03）（表S5A）。
最大的通路重叠见于AD和DLB之间，涉及神经系统通路（信号转导、生长因子受体信号转导疾病）和免疫系统（白细胞介素信号、细胞因子信号）。在AD中，信号转导包括SPC25（在CSF和血浆中共享），而在DLB中涉及ITGA5、TGFBR1和APOD。AD免疫通路由白细胞介素IL17RA、IL1B、IL3RA、IL4R、CCL19和CCL22驱动，而DLB涉及细胞因子CCL2、CCL20、IL20RB、IL27RA和CD36。这些白细胞介素通过小胶质细胞活化、淀粉样蛋白加工和突触功能障碍参与AD病理，突显了它们在神经炎症和疾病进展中的核心作用。相比之下，DLB相关细胞因子主要调控细胞信号传导和单核细胞募集。CCL2（MCP-1）促进单核细胞和小胶质细胞向炎症细胞募集，可能加剧DLB中皮层和黑质区域的神经元损伤。总之，这些细胞因子增强DLB中的神经炎症和α-突触核蛋白病理，与AD中由白细胞介素驱动的先天性和适应性免疫应答为主的免疫失调形成对比。
AD和FTD共享止血、蛋白质代谢和转录调控通路的失调，其中止血和GPCR信号富集于内皮细胞（p = 8.8 × 10⁻⁰⁵）。AD特异性止血蛋白包括PRCP、PRKG1、SERPINE2和FERMT3，涉及与淀粉样蛋白相关血管损伤相关的血管调控、细胞外基质重塑和炎症。相比之下，FTD涉及MAG、PDE1A、HRAS和IGF2，这些蛋白调控神经元功能、生长和存活。这些通路的失调可能导致FTD中突触功能障碍、神经元丢失和免疫调节，特别是在GRN突变携带者中。
AD和PD共享血小板脱颗粒（最小FDR=0.02）和响应升高的血小板胞质Ca²⁺通路（最小FDR=0.02）的失调，两者均与止血和血栓形成相关。这些通路由不同的AD蛋白（ECM1、FLNA、FN1、TAGLN2、VWF、FERMT3）和PD蛋白（SERPINA3、NHLRC2、TIMP1）驱动，富集于内皮细胞（p = 6.6 × 10⁻⁰⁷）。涉及的蛋白调控细胞外基质完整性（ECM1、TIMP1、FN1）、细胞骨架动力学（FLNA、TAGLN2）和炎症反应（SERPINA3、TIMP1），这些过程在NDs中的血管功能障碍中起核心作用。
综上，虽然每种疾病以不同的CSF相关蛋白为标志，但我们的分析揭示了跨神经退行性疾病谱系中共同生物学过程（如信号转导、细胞因子信号和凝血）的汇聚。重要的是，这些重叠并非由相同蛋白驱动，而是由疾病特异性蛋白驱动，突显了不同扰动如何汇聚于神经退行性变的共同机制。
8.疾病特异性血浆通路：AD中细胞外基质受损和PD中FGFR信号
在血浆中，疾病特异性蛋白的通路富集鉴定出30条AD独特通路、11条FTD独特通路和18条PD独特通路（图S3H；表S5D）。AD特异性通路包括糖胺聚糖代谢（FDR=0.03）、细胞外基质组织（FDR=7.9×10⁻⁰³）和PI3K/AKT信号（FDR=1.5×10⁻⁰³）。GAG代谢蛋白（BGN、GPC1、GPC4、HPSE、HS3ST5、IDS、LUM、NCAN、OMD、VCAN）富集于内皮细胞（p = 9.5 × 10⁻⁰⁴）和星形胶质细胞（p = 0.03），是淀粉样蛋白-β聚集和清除的已知调控因子。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖富集于AD易损区域（包括海马和皮层）的淀粉样斑块核心。AD血浆中的PI3K/AKT信号由KITLG、FGF7、FGF9、HGF、AKT1、FOXO1和RHOG驱动，与DLB CSF驱动因子（FGF3、FGF6、FGFR3和FOXO4）不同。该通路失调损害神经元存活、突触可塑性和胰岛素信号，尤其影响海马功能。
ERBB2（FDR=0.02）和干扰素信号（FDR=0.01）通路在血浆中与FTD独特相关（图4C）。ERBB2信号蛋白（GAB1、HSP90AA1、GRB2、EGF、NRG4）富集于少突胶质细胞（p = 0.05），可能通过破坏ErbB4信号参与FTD发病，该信号先前与FTD和ALS相关。干扰素信号包括IFNA6、IFNA7、IFNA8和热休克蛋白HSP90AB1和HSP90AA1，突显了参与神经退行性变的I型干扰素通路的激活。
18条PD特异性血浆通路包括受体酪氨酸激酶信号（FDR=1.3×10⁻⁰³）、FGFR3信号（FDR=0.02）、胰岛素受体信号（FDR=0.04）和程序性细胞死亡（FDR=6.9×10⁻⁰³）。FGFR3通路蛋白包括FGFR1、FGFR3、FGF8、KRAS、SHC1、MKNK1和PTPN11，并与胰岛素信号组分（FGFR3、FGF8、KRAS、SHC1、AKT2、ATP6V1C2、GRB10、PTPN11）重叠。酪氨酸激酶和FGF信号失调与神经炎症、α-突触核蛋白病理和多巴胺能神经元存活相关，而胰岛素信号受损可能进一步促进PD发病。
总之，血浆蛋白质组学揭示了与神经退行性变标志物一致的疾病特异性通路特征，包括AD中的糖胺聚糖代谢（HSPG、BGN）和PI3K/AKT信号（AKT1、FOXO1），突显了淀粉样蛋白积累和突触弹性的核心机制；FTD中的ERBB2（NRG4、EGF）和干扰素信号（IFNA6、IFNA7），指向胶质细胞和免疫功能失调；以及PD中的FGFR（FGFR3、FGF8）和胰岛素受体信号（SHC1、AKT2），强调与多巴胺能神经元存活和神经炎症的关联。
更多结果和补充图表：doi：10.1016/j.neuron.2026.02.035
长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法!
扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：
https://cnsknowall.com
CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献+SCI文献例句/语料检索模块+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！
可向下滑动批阅！
