透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌最常见的亚型，可从惰性低级别病变逐步进展为致死性高级别疾病。这一过程涉及基因组、表观组、代谢组和免疫微环境的协同重塑。本文系统综述了ccRCC分级进展的多组学模型：约90%的患者存在3p染色体丢失，导致VHL失活及染色质调节因子PBRM1、BAP1、SETD2的双等位基因失活。PBRM1突变（~55%）与血管生成、初始低级别肿瘤相关，而BAP1突变（~15%）驱动早期高级别、炎症性、免疫富集表型。随后发生的9p/14q缺失和8q增益进一步促进细胞周期失调和转移能力。功能上，VHL缺失稳定HIF-2α，驱动糖酵解、戊糖磷酸途径、谷氨酰胺依赖和脂质重塑，同时上调SLC7A11等抗氧化防御。空间转录组显示，侵袭前沿富集IL-1β、NF-κB、TGF-β信号及耗竭性CD8+ T细胞、调节性B细胞（Bregs）和肿瘤相关巨噬细胞（MRC1+FOLR2+），形成免疫抑制龛。多组学整合为分级进展风险分层和机制匹配的精准治疗（HIF-2α抑制剂、MET/AXL靶向、铁死亡诱导、免疫联合策略）提供了新框架。
今天给大家解读一篇4月发表在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》上的题目为“Multi-omics insights into tumor grade progression in clear cell renal cell carcinoma: from molecular mechanisms to precision therapeutics.”的文章。该文系统性阐述了ccRCC从低级别向高级别进展的多层级分子事件：起始于约90%病例中3p染色体缺失导致VHL双等位基因失活，伴随染色质调节因子（PBRM1、BAP1、SETD2）共缺失；随后结构变异和拷贝数事件（染色体破碎耦联3p丢失与5q获得，以及9p、14q丢失和8q获得）进一步加剧细胞周期失调、基因组不稳定和转移能力；功能上，VHL缺失稳定HIF-2α引发代谢重编程和氧化还原保护，而代谢组学揭示营养依赖性（GLUT1/ASCT2上调）和应激抵抗代谢屏障；单细胞和空间图谱将上述程序定位于解剖背景，揭示EMT活性与免疫抑制微环境的协同作用。最终提出整合这些层次可产生基于机制的生物标志物和治疗节点。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为你们效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！
团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）
题目：《透明细胞肾细胞癌肿瘤分级进展的多组学洞察：从分子机制到精准治疗》Multi-omics insights into tumor grade progression in clear cell renal cell carcinoma: from molecular mechanisms to precision therapeutics
发表期刊：Frontiers in Cell and Developmental Biology
影响因子：4.3
研究背景：
ccRCC可通过基因组、表观基因组、代谢和免疫重塑的多层级级联过程，从惰性低级别病变转变为高级别致死性疾病。约90%的ccRCC起始于3p染色体丢失，导致VHL双等位基因失活，并常伴随染色质调节因子PBRM1、BAP1和SETD2的共丢失。遗传改变的顺序和组合决定了ccRCC的不同进化轨迹。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 遗传层面
分析PBRM1缺失（约55%）与BAP1缺失（约15%）的临床病理关联，以及结构变异和拷贝数事件（如染色体破碎、9p/14q丢失、8q获得）对细胞周期、基因组稳定性和转移能力的影响。
- 功能机制
研究VHL缺失稳定HIF-2α后对VEGF信号、CA9表达以及假缺氧-代谢重编程-氧化还原保护通路的作用。通过蛋白质组学和代谢组学揭示营养依赖（GLUT1/ASCT2上调和应激抵抗代谢屏障）。
- 微环境层面
利用单细胞和空间图谱将上述程序定位于解剖背景，分析侵袭前沿的EMT活性与髓系/调节性T细胞巢区（主导细胞因子包括IL-1β、NF-κB、IL-10、STAT3、TGF-β）以及耗竭CD8+ T细胞的共定位。
研究亮点：
-
明确了PBRM1缺失（约55%病例）与BAP1缺失（约15%病例）驱动不同的肿瘤进化轨迹：PBRM1缺失与血管生成和初始低级别肿瘤相关，后期可能进展；BAP1缺失直接驱动早期高级别、炎症性、免疫富集表型，预后更差。
-
揭示了VHL缺失通过稳定HIF-2α，驱动VEGF信号通路和碳酸酐酶IX（CA9）表达，将假缺氧状态与代谢重编程及氧化还原保护（谷胱甘肽/SLC7A11）耦联。
-
单细胞和空间图谱发现，具有高上皮-间质转化（EMT）活性的侵袭前沿与髓系细胞和调节性T细胞巢区共定位，该区域以IL-1β、NF-κB、IL-10、STAT3和TGF-β为主导，并伴有耗竭的CD8+ T细胞，从而促进免疫逃逸和侵袭。
研究结果：
-
PBRM1缺失与血管生成、初始低级别肿瘤相关，后期可能进展；BAP1缺失驱动早期高级别、炎症性、免疫富集表型，与侵袭行为和较差预后相关。
-
染色体破碎（耦联3p丢失与5q获得）以及复发的9p、14q丢失和8q获得进一步促进细胞周期失调、基因组不稳定和转移能力。
-
VHL缺失通过稳定HIF-2α驱动VEGF信号和CA9表达，并将假缺氧与代谢重编程及氧化还原保护（谷胱甘肽/SLC7A11）耦合。
-
蛋白质组学和代谢组学显示营养依赖性（GLUT1/ASCT2上调）和与分级及治疗耐药相关的应激抵抗代谢屏障。
-
单细胞和空间图谱显示，具有高EMT活性的侵袭前沿与髓系细胞和调节性T细胞巢区（IL-1β、NF-κB、IL-10、STAT3、TGF-β为主导）共定位，并伴有耗竭CD8+ T细胞，从而促进免疫逃逸和侵袭。
研究总结：
整合基因组、表观基因组、代谢和免疫等多层次信息，可产生基于机制的生物标志物和治疗节点，用于风险适应性的精准治疗。该研究为ccRCC从低级别到高级别进展提供了完整的分子机制框架，并强调了多组学整合在发现治疗靶点和优化风险分层中的关键价值。
结果译文：
1.1 基因组基础：主干3p缺失、分支进化和拷贝数加速
ccRCC一个一致的基因组主题是早期染色体破坏。TCGA分析证实，3p染色体丢失几乎是普遍存在的，并为该染色体臂上的核心肿瘤抑制因子（包括VHL、PBRM1、BAP1和SETD2）的失活埋下种子。Hsieh及其同事将3p丢失概念化为起始支架，将VHL驱动的缺氧信号、染色质失调和ccRCC生物学核心的下游表型联系起来，为早期事件如何通过后期分级进展产生影响提供了一个统一框架。这些早期病变通常是主干性的（所有区域共享），但它们并不决定单一路径。相反，它们创造了有偏见的进化轨迹。
在一项开创性分析中，BAP1突变在约15%的ccRCC肿瘤中被报道，与具有侵袭行为和较差预后的高级别肿瘤相关，而PBRM1突变在约55%的肿瘤中被报道，富集于侵袭性较低的表型中，这些表型可能后期进展为更高级别肿瘤。值得注意的是，BAP1和PBRM1突变在很大程度上是互斥的，与不同的进化轨迹一致。尽管同时发生BAP1/PBRM1双重丢失罕见且导致最具侵袭性的表型和最差的生存结局，但现有证据表明，这些肿瘤更可能代表晚期进化趋同或亚克隆获得第二个染色质调节因子缺陷，而不是一个常见的创始基因型。从概念上讲，这些改变定义了ccRCC肿瘤发生中的平行进化轨迹。携带PBRM1突变的肿瘤通常遵循相对惰性、血管生成主导的进程，可能通过获得额外驱动因子而在分级上进展，而BAP1突变肿瘤在肿瘤进化早期常表现出侵袭性转录程序和更高级别的组织学。这些基因型定义的组别还具有重要的治疗意义，因为具有PBRM1改变的肿瘤通常与对VEGF靶向治疗有反应的血管生成信号通路相关，而BAP1突变肿瘤常表现出可能对基于免疫治疗的方案有反应的免疫炎症转录状态。
多区域测序揭示，ccRCC具有高度异质性，并通过分支系统发育进化，使得高级别亚克隆能够在原本较低级别的肿瘤中出现。系统发育时间表明，主干起始事件可能在诊断前数年至数十年就发生，为亚克隆多样化创造了长窗口期，并在某些肿瘤中通过间断的拷贝数增加和丢失加速恶性进展。全基因组测序还强调了灾难性重排（染色体碎裂）可将早期3p丢失与5q增益耦合，进一步强化了ccRCC在临床可检测之前可能经历长时间进化发育的观点。
拷贝数改变提供了基因型与分级之间的定量桥梁。9p和14q的丢失以及8q的增益反复与侵袭行为和不良预后相关，并且它们通常作为伴随向高级别疾病进展的后期亚克隆事件出现。一个实际争论是高级别疾病是早期“预接线”（例如通过BAP1丢失）还是在很大程度上是拷贝数加速和微环境选择的晚期产物。该领域越来越多地趋向于一个混合观点：主干驱动因子定义基线状态，而后期非整倍体和肿瘤免疫微环境（TIME）决定哪些克隆占主导地位。
以高级别为重点的生物标志物研究说明了基因组状态如何转化为可测量的分子靶点。在高级别ccRCC中，BCL9和TPX2的过表达与不良结局相关；高BCL9与较差的无进展生存期（HR ~2.9）相关，高TPX2与较差的总生存期（HR ~5.5）相关。类似地，prominin-1（PROM1）和剪接因子延伸因子Tu GTP结合域含蛋白2（EFTUD2）在高级别肿瘤中显示异质性表达；低EFTUD2免疫组织化学评分与较差的无进展生存期（HR ~5.0）相关。总之，这些研究例证了一个增长趋势：从单一驱动因子叙事转向锚定于功能状态（增殖、剪接、侵袭）的多层生物标志物组合。
遗传病变单独不能完全解释ccRCC分级进展，因为许多关键驱动因子（PBRM1、BAP1、SETD2）是染色质调节因子，它们的影响通过改变的转录和表观遗传状态来实现。非编码RNA（ncRNA）增加了一个额外的调控层，既可以是机制性的，也可以是临床可测量的。
大规模谱分析已鉴定出许多与病理分期、分级和结局相关的长链非编码RNA和microRNA，尽管很少达到临床级验证。跨数据集中反复涉及的例子包括转移相关肺腺癌转录物1（MALAT1）、核富集丰富转录物1（NEAT1）和HOX转录反义RNA（HOTAIR），它们可以通过染色质调节、RNA加工和基因网络调节发挥作用。
在机制上，lncRNA可以支架染色质修饰复合物、调节增强子活性或作为竞争性内源RNA；总之，这些功能重塑了控制分化、运动性和治疗抵抗的程序。上皮-间充质转化是一个中心汇聚点：它在高级别和侵袭性区域反复富集，ncRNA网络通过经典通路（例如PI3K-AKT、MAPK、WNT/β-catenin和TGF-β信号）以及直接调节上皮和间充质转录因子来调节EMT。一个关键争论是ccRCC中的EMT代表一个二元开关还是一个部分EMT状态的谱系；空间和单细胞数据越来越支持后者，在侵袭前沿具有混合的上皮-间充质表型。
人microRNA-21-5p（hsa-miR-21-5p）在ccRCC中上调，与较差的总生存期相关，并在使用分级和分期验证的模型中，与免疫逃逸特征和预测的免疫治疗反应降低相关。较高的miR-21-5p表达也与不同的药物敏感性谱相关，包括VEGFR-TKI，这提示ncRNA读数可能在特定背景下为治疗选择提供信息。当前的缺口是临床标准化：ncRNA检测对分析前变量和肿瘤采样敏感，目前尚不清楚哪些特征在不同平台、不同机构和不同治疗背景下是稳健的。
ccRCC常被描述为一种代谢性恶性肿瘤，因为VHL缺失会稳定缺氧诱导因子并重塑碳和脂质代谢。多组学分析已将疾病进展与协调的代谢重编程联系起来，包括糖酵解和磷酸戊糖途径活性增加、线粒体程序改变以及营养获取增强。这些转变并非表面性的；它们支持增殖、生物合成和氧化应激耐受——这些特性随着肿瘤进展到更高级别并面临免疫和治疗压力而变得越来越重要。
跨多组学数据集，侵袭性ccRCC常显示营养转运蛋白表达增加，以实现高通量代谢，包括用于葡萄糖的GLUT1（SLC2A1）和用于谷氨酰胺的ASCT2（SLC1A5），这与高级别肿瘤的代谢需求一致。
分级分层的代谢组学增加了粒度。在跨越G2至G4级（分别为n=14、12和9）的肿瘤样本中，与邻近肾脏相比，ccRCC显示出鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）和神经酰胺的积累。值得注意的是，二氢鞘氨醇和二氢神经酰胺的积累主要局限于更高级别，暗示鞘脂通量是一个与分级相关的代谢层。这些发现补充了蛋白质基因组学的证据，即侵袭性肿瘤采用抗应激状态，通常以增强的氧化还原缓冲和供应葡萄糖和谷氨酰胺的转运蛋白上调为特征。
空间背景对代谢很重要。综合空间分析表明，代谢程序可以在解剖学上被分区，肿瘤核心显示增强的核心代谢活性，而周边区域富集血管生成、炎症信号和EMT程序。这一观察结果提出了一个临床警示：混合样本的代谢组学或蛋白质组学可能会平均掉与分级升级和转移最相关的侵袭生态位。
新的机制靶点正在代谢和细胞死亡的界面上出现。含环状结构跨膜蛋白2（KRM2）在RCC中上调，并通过与激活转录因子2（ATF2）相互作用促进增殖和迁移，同时抑制铁死亡；ATF2沉默可逆转KRM2的促癌和抑制铁死亡的作用。铁死亡脆弱性对高级别ccRCC具有吸引力，因为氧化还原适应的肿瘤可能依赖谷胱甘肽和脂质过氧化控制。然而，铁死亡是否在ccRCC中广泛可靶向仍未解决，将需要生物标志物驱动的试验。
ccRCC是矛盾的：它通常有大量免疫细胞浸润，但仍然可以深度免疫抑制。单细胞和基于成像的图谱已经描绘了复杂的免疫结构，包括耗竭性CD8+ T细胞、FOXP3+调节性T细胞（Tregs）和多种肿瘤相关巨噬细胞状态。
空间和单细胞转录组学增加了一个关键的细化：免疫抑制相互作用集中在特定的解剖部位，特别是发生侵袭的肿瘤-正常界面。Song及其同事鉴定了表达IL-1β/IL-18的Treg亚群，它与肿瘤-正常界面处的MRC1+/FOLR2+肿瘤相关巨噬细胞相互作用，强化了与肿瘤进展相关的免疫抑制微环境。在侵袭性肿瘤中，癌症相关成纤维细胞将细胞外基质重塑为纤维化屏障，阻断免疫浸润和药物渗透，构建了一个维持进展的免疫抑制生态位。在功能上，这些生态位与T细胞耗竭程序（包括PD-1、LAG-3和TIM-3相关转录模块）以及侵袭边缘的EMT同时发生，为为什么免疫浸润不一定转化为免疫控制提供了一个空间解释。
除了T细胞和巨噬细胞，B细胞在ccRCC中的作用已成为一个快速发展的领域。虽然三级淋巴结构和B细胞富集的生态位在某些情况下可以标志有效的抗肿瘤免疫，但调节性B细胞（Bregs）反而可以支持免疫抑制。重要的是，B细胞富集生态位的预后效果可能取决于三级淋巴结构的组织和成熟度，因为成熟的生发中心阳性三级淋巴结构通常与有效的抗肿瘤免疫相关，而不成熟或组织不良的聚集体可能保护性较差，并且可以与抑制性B细胞程序共存。非进展性肿瘤的蛋白质组学分析显示了一种保护性特征，包括C8G等蛋白的丰度以及肝X受体/视黄醇X受体激活和急性期反应等通路的活跃，表明成功的免疫监视。在ccRCC中，升高的Breg特征与更高级别和较差的无进展生存期相关。空间分析将CD20+CD23+IL-10+ Bregs定位于免疫抑制性ccRCC微环境内（有或无三级淋巴结构），而CMLBregS特征识别出高风险、免疫治疗难治性且对免疫检查点阻断反应较差的肿瘤。
治疗相关的免疫-肿瘤串扰也可以由与侵袭性疾病相关的受体酪氨酸激酶驱动。在一组110例原发性ccRCC中，AXL受体酪氨酸激酶表达与原发肿瘤分期相关，而c-MET表达与远处转移、组织学分级和总生存期相关。高c-MET表达与PD-L1+肿瘤浸润免疫细胞增加相关，且AXL和c-MET均在舒尼替尼治疗的组织中上调，提示在VEGFR-TKI抵抗和免疫调节中发挥作用。这为cabozantinib（靶向VEGFR以及AXL和MET）的临床活性提供了机制背景。
多组学整合对于理解ccRCC如何从低级别进展为高级别疾病至关重要。基因组学定义了早期主干事件，特别是伴随VHL失活和复发性PBRM1、BAP1和SETD2改变的3p丢失，这些事件确立了不同的进化路线。混合样本和单细胞转录组学将这些病变转化为血管生成、免疫炎症、增殖和EMT相关的细胞状态。蛋白质基因组学和代谢组学分析然后识别这些状态的功能后果，包括HIF驱动的糖酵解、磷酸戊糖途径激活、谷氨酰胺依赖、脂质重塑和基于谷胱甘肽的氧化还原保护。空间转录组学和多重成像将这些程序定位于组织结构中，揭示了代谢活跃的核心和富含耗竭性CD8+ T细胞、调节性T细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的侵袭性免疫抑制边缘。总之，这些整合的层次为精准肿瘤学产生了临床可操作的生物标志物和治疗脆弱性。多组学整合在产生实用的生物标志物和可检验的治疗假设时变得更具临床意义。当前证据支持几个用于分级进展风险分层的互补生物标志物层次：
主干基因组风险：3p丢失伴有拷贝数改变，包括9p和14q丢失、8q增益，这些标志着进化加速。
调控状态生物标志物：EMT相关转录程序和非编码RNA特征（例如miR-21-5p），反映侵袭潜力和免疫逃逸。
代谢状态生物标志物：HIF反应性标志物如碳酸酐酶IX（CAIX/CA9）、营养转运蛋白和脂质/氧化还原通路（包括鞘脂改变和铁死亡调节因子），反映抗应激能力并可为代谢靶向提供信息。
免疫生态系统生物标志物：空间解析的耗竭和免疫抑制特征（Tregs、耗竭性CD8+ T细胞、MRC1+FOLR2+巨噬细胞、Bregs），预测免疫检查点敏感性并识别联合策略。
这些层次如何指导治疗？三大支柱主导ccRCC治疗并与分级生物学交叉。首先，HIF-2α阻断靶向VHL丢失的代谢后果；belzutifan已在von Hippel-Lindau病相关RCC中显示出临床活性，说明了HIF轴的可靶向性。其次，VEGF/血管生成抑制仍然是基础，特别是在富集于PBRM1突变肿瘤的血管生成转录状态中，而多靶点TKI（例如cabozantinib）当存在AXL/MET程序或VEGFR-TKI抵抗特征时可能特别相关。第三，免疫检查点阻断对于炎症表型是核心，但受耗竭和免疫抑制生态位的影响而减弱；新兴策略包括下一代检查点靶点如LAG-3、TIM-3和TIGIT，以及双特异性抗体和基于细胞因子的方法。
后期治疗选择也可以通过多组学状态来背景化：在一项针对免疫检查点抑制剂后转移性RCC的系统综述中，乐伐替尼联合依维莫司产生的中位无进展生存期通常约为6-7个月，客观反应率约为14-56%，尽管是在异质的、大多非随机的数据集中，这突显了对测序决策预测生物标志物的需求。
一个反复出现的转化陷阱是采样偏倚。RNA和蛋白质特征可能因肿瘤区域和采样部位而有很大差异，如果忽略空间背景，这可能会混淆生物标志物开发。实用的解决方案正在出现：放射基因组学指导采样；多重免疫组织化学量化免疫生态位；液体活检用于纵向监测。然而，前瞻性验证和临床决策阈值仍然很少见（表1）。
更多结果和补充图表：doi： 10.3389/fcell.2026.1815377
长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多生信思路!
扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：https://cnsknowall.com
CNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的颠覆性科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块（原创3000多素材和机制图模板）+AI一键生成高质量比国自然标书初稿+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献同时一键提炼全文核心创新点+SCI文献例句/语料检索模块+全文翻译+文献求助+图片查重+期刊查询+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！
可向下滑动发掘更多科研秘籍！
