2区5.1分！肝脏非靶向代谢组学+生信分析：红曲米提取物通过调控碳代谢和脂代谢改善非酒精性脂肪性肝病！135个差异代谢物抑制TNF-α通路！

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，与肥胖和高脂高糖饮食密切相关。红曲米提取物（Xuezhikang, XZK）作为传统中药，在临床上广泛用于高脂血症和冠心病，但其对NAFLD的作用机制尚不明确。本研究采用高脂饮食（HFD）诱导的金黄地鼠NAFLD模型，通过肝脏非靶向代谢组学（UHPLC-QTOF/MS）、组织病理学、血清生化指标、qPCR和免疫组化，系统探究XZK的治疗机制。结果显示：XZK显著降低血清TG、CHO、LDL-C，升高HDL-C，减轻肝脏脂肪变性和炎症。代谢组学鉴定出135个XZK与模型组之间的差异代谢物（83下调、52上调），主要富集于碳代谢、氨基酸生物合成和核苷酸代谢等核心通路。相关性分析表明，XZK恢复的长链脂肪酸和花生四烯酸代谢物与血清TG和TNF-α显著相关。机制上，XZK抑制JNK/AP-1/TNF-α信号轴，降低cFos、cJUN、JAK1/2/3及TNF-α的mRNA和蛋白表达。值得注意的是，p-cJUN/total cJUN比值呈现出独特的调节模式，提示AP-1亚基磷酸化的复杂调控。本研究为红曲米提取物治疗NAFLD提供了代谢和信号通路层面的新见解。

今天给大家解读一篇4月发表在《Frontiers in Nutrition》上的题目为“Red yeast rice extract's impact on liver health: a pharmacological and metabolomic exploration.”的文章。本研究采用高脂饮食喂养8周建立仓鼠NAFLD模型，并随机分为对照组、模型组、XZK治疗组和辛伐他汀治疗组。通过检测血清脂质、肝功能、炎症因子水平，结合肝脏组织病理学（油红O、HE、Masson染色）及非靶向代谢组学分析，系统评估了XZK的效果和机制。结果显示，XZK显著降低了模型仓鼠的血清总胆固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及肝功能相关指标（TBiL, DBiL, TBA）和炎症因子（TNF-α, IL-4）的水平，改善了肝脏脂肪变性。代谢组学鉴定出135个差异代谢物，富集于碳代谢、脂质代谢和激素代谢等通路。机制上，XZK通过抑制JNK/AP-1/TNF-α信号通路，减轻了肝脏炎症反应。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！

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团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观）
       
       
       

        
       
       
       

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CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点

研究思路：

1. 建立模型与分组
   使用高脂饮食喂养金色仓鼠8周，建立NAFLD模型，然后分为模型组（MOD）、XZK治疗组和辛伐他汀（SVT）阳性对照组，另设正常饮食对照组（CON）。
2. 表型验证
   通过检测血清生化指标（血脂、肝功能、炎症因子）和组织病理学（油红O、HE、Masson染色）染色，明确XZK对NAFLD的治疗效果（改善脂肪变性、肝损伤和炎症）。
3. 机制探索（代谢层面）
   采用基于UHPLC-QTOF/MS的非靶向代谢组学技术，分析各组肝脏组织中的差异代谢物，并通过KEGG通路富集分析，寻找XZK调控的核心代谢通路（如碳代谢、脂质代谢）。
4. 机制验证（信号通路层面）
   在发现代谢通路（如碳代谢）紊乱被纠正后，文章提出该代谢稳态的恢复可能减轻了上游的应激信号，从而抑制JNK/AP-1炎症通路。随后，通过qPCR和免疫组化（IHC）在mRNA和蛋白水平验证XZK对JNK/AP-1/TNF-α信号通路关键分子（cFos, cJUN, JNK, TNF-α）的调控作用。

研究亮点：

1. 多维度验证
   研究不仅通过传统药理学方法（生化指标、组织染色）证实了XZK的治疗效果，还结合了非靶向代谢组学技术，从全局代谢角度揭示了其作用机制。
2. 机制的深入挖掘
   研究成功地将代谢组学发现的代谢紊乱（如碳代谢、脂质代谢）与下游的JNK/AP-1/TNF-α炎症信号通路联系起来，提出了“通过恢复代谢稳态来抑制炎症”的完整理论模型。
3. 对AP-1转录复合物的动态调控
   研究发现XZK对AP-1亚基（c-JUN、c-Fos）的磷酸化表现出不同的调节模式（p-cJun/总cJun比例在模型组降低，经XZK治疗后升高），这表明其对转录因子的调控是复杂且精细的，并非简单的全面抑制。

研究结果：

1. 药效学结果
• XZK显著降低血清TG、CHO、LDL-C水平，并提升HDL-C水平。
• XZK改善肝功能指标，显著降低DBiL, TBiL, TBA水平，并调节ALT/AST比值和ALB。
• XZK显著降低促炎细胞因子TNF-α和IL-4的水平。
• 组织学染色显示，XZK明显减轻了高脂饮食诱导的肝脏脂肪积累和病理损伤。
2. 代谢组学结果
• 共鉴定出MOD与XZK组之间的135个差异代谢物（83个下调，52个上调）。
• KEGG富集分析表明，这些差异代谢物主要参与碳代谢、2-氧代羧酸代谢、氨基酸和核苷酸生物合成等核心能量代谢通路。
• 与模型组相比，XZK组中14种长链脂肪酸和3种花生四烯酸相关代谢物的水平显著降低，表明XZK同时靶向了脂质积累和炎症。
3. 机制验证结果
• XZK显著降低了肝脏中cFos, cJUN, JAK1/2/3和TNF-α的mRNA表达水平。
• 免疫组化结果显示，XZK处理降低了cFos、cJUN和TNF-α的蛋白表达水平。
• XZK显著降低了p-JNK/总JNK的比例，表明其抑制了JNK的激活。
• 有趣的是，模型组中p-cJUN/总cJUN的比例下降，而XZK治疗后该比例回升，提示对AP-1的调控是复杂的、亚基依赖的。

研究总结：

• 结论
  红曲米提取物（XZK）能有效改善高脂饮食诱导的仓鼠NAFLD模型的肝脏脂肪变性、血脂异常和炎症。其治疗作用是通过恢复肝脏代谢稳态（特别是碳代谢和脂质代谢）和抑制JNK/AP-1/TNF-α炎症信号通路介导的。
• 讨论
1. 机制整合
   研究成功地将代谢紊乱（上游）与炎症信号通路（下游）联系起来。XZK通过纠正高脂饮食引起的核心代谢网络（如碳代谢）紊乱，缓解了代谢压力，这可能是抑制JNK/AP-1/TNF-α通路上游激活信号的关键。
2. AP-1的复杂调控
   研究发现XZK对cJUN磷酸化的调节与整体AP-1活性（以TNF-α表达为标志）的趋势不完全一致，这可能反映了不同AP-1二聚体（如cJUN/cFos vs. cJUN/其他）对不同靶基因（包括TNF-α）的差异性调控，显示出分子机制的复杂性。
3. 局限性
   作者指出了研究的局限性，包括样本量相对较小、缺乏体外实验、非靶向代谢组学无法建立因果关系、缺少XZK对健康动物的对照组来评估安全性和直接效应，以及XZK作为混合物无法确定具体活性成分等。这些为未来研究方向提供了重要参考。

结果译文：

经过4周的XZK干预后，评估了肝脏组织病理学和血清生化指标。组织化学染色（油红O、H&E和Masson）显示，XZK处理显著减轻了高脂饮食诱导的肝脏脂质堆积（图1A）。染色的定量分析进一步证实，HFD引起了显著的组织病理学改变，而XZK部分但显著地逆转了这些改变（p<0.05, p<0.01；图1C、E）。与组织学改善一致，XZK干预导致关键血清脂质参数显著降低。具体而言，甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均显著降低（均为p<0.01），而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）基本保持不变（图1B）。值得注意的是，本模型中HFD喂养的仓鼠主要表现为肝脏脂肪变性（脂质蓄积），未出现广泛的晚期病理特征，如严重的气球样变性或桥接纤维化（图1D）。这可能归因于相对较短的诱导周期（7周），足以诱导代谢性脂质蓄积但不足以引起广泛的肝细胞损伤或纤维化。总之，XZK处理有效减少了肝脏脂肪变性，改善了血清脂质谱（降低TG、CHO和LDL-C），并减轻了HFD诱导的肝脏病理损伤。

为了评估干预措施的保肝和抗炎作用，我们检测了一系列血清生物标志物。评估了肝功能参数，包括ALT、AST、ALT/AST比值、γ-GT、ALP、ALB、TBiL、DBiL和TBA（图2A-I）。XZK处理显著调节了多个关键指标，特别是ALT/AST比值、ALB、TBiL、DBiL和TBA水平（均p<0.05）。HFD组中升高的胆红素水平（TBiL、DBiL）——提示NAFLD中常见的肝功能障碍和胆汁排泄受损——被XZK有效降低。同时，我们检测了血清中促炎和抗炎细胞因子的水平（TNF-α、IL-4、IL-1β、TGF-β；图2J-M）。XZK和辛伐他汀均显著抑制了促炎因子。值得注意的是，TNF-α和IL-4的降低成为XZK减轻HFD诱导肝损伤作用的主要特征。总之，这些发现证明XZK具有有效的保肝作用。肝酶谱和胆红素水平的改善，以及TNF-α等关键炎症介质的抑制，表明肝功能得到全面改善，肝细胞损伤减轻。这种对代谢和炎症通路的双重作用凸显了XZK在NAFLD中的治疗潜力。

更多结果和补充图表：doi：10.3389/fnut.2026.1771594

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