2型糖尿病（T2DM）的代谢紊乱涉及肝脏糖异生失控、肠道菌群失调及内源性毒性代谢物蓄积。本研究开发了一款基于桑黄菌（Sanghuangporus vaninii） 的复方功能食品（FSV），综合运用UPLC-QTOF/MS化学谱分析、网络药理学、非靶向肝脏代谢组学、16S rRNA肠道菌群测序及分子对接等生信技术，系统揭示了FSV的降糖机制。结果发现：FSV富含22种核心黄酮（如芹菜素、蜜桔黄素），可显著降低T2DM小鼠空腹血糖、改善肝脂肪变性，并下调肝脏中异常蓄积的内源性代谢物吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G）。分子计算预测M3G可能与PIK3CA/EGFR等靶点结合，干扰胰岛素信号。同时FSV修复肠道屏障，降低厚壁菌门/拟杆菌门比值。本研究为功能食品多靶点干预T2DM提供了新的代谢物-靶点假设。
今天给大家解读一篇5月发表在《Frontiers in Nutrition》上的题目为“Integrated metabolomics and computational analysis suggest that a Sanghuangporus vaninii-based formulation alleviates T2DM in mice and modulates hepatic morphine-3-glucuronide axis.”的文章。本研究开发了一种包含桑黄孔菌及其他15种药食同源材料的复合配方（FSV）。通过化学分析鉴定其活性成分，利用网络药理学预测其作用靶点和通路。在STZ诱导的T2DM小鼠模型中验证了FSV的降糖降脂效果。通过肝脏代谢组学分析揭示了FSV调节胰高血糖素信号通路和降低肝脏M3G水平的作用。最后，基于计算生物学提出了M3G可能通过与PIK3CA/EGFR等靶点相互作用来影响T2DM的假设机制。（请持续关注我们，每天为您解读最新见刊的文献!）想薅生信资料羊毛？直接在对话框回复 “资料”，免费领取干货大礼包！包括数据集、绘图代码、图表复现、思路总结、参考文献……0代码！鼠标点点点即可轻松完成5-10分生信SCI全文复现！
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题目：《整合代谢组学与计算分析表明，基于桑黄孔菌（Sanghuangporus vaninii）的制剂可缓解小鼠2型糖尿病并调节肝脏吗啡-3-葡萄糖醛酸轴》Integrated metabolomics and computational analysis suggest that a Sanghuangporus vaninii-based formulation alleviates T2DM in mice and modulates hepatic morphine-3-glucuronide axis
发表期刊：Frontiers in Nutrition
影响因子：5.1
研究背景：
- 临床需求
2型糖尿病（T2DM）是全球性的公共卫生挑战，现有药物存在副作用和耐药性等问题，亟需开发低毒、低风险的辅助疗法。
- 功能食品潜力
基于药食同源材料的功能食品因其多靶点、低毒性的特点，在T2DM的长期管理中展现出巨大潜力。桑黄孔菌（S. vaninii）作为一种食用和药用真菌，其多糖、三萜等成分已被证实具有降血糖、改善胰岛素抵抗的活性。
- 代谢组学价值
近年来证据表明，糖尿病诱导的代谢应激可能破坏外周组织的内源性阿片系统，导致非典型代谢物积累。因此，从代谢物变化入手可为理解T2DM发病机制及药物作用机制提供新线索。
CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼全文要点
研究思路：
- 成分分析与靶点预测
利用UPLC-QTOF/MS鉴定FSV的化学成分；通过SwissADME筛选活性化合物；利用SwissTargetPrediction预测其作用靶点；与T2DM疾病靶点进行交集分析，构建网络药理学网络，识别核心化合物、靶点和通路。
- 体内药效验证
建立STZ联合高糖高脂饮食诱导的T2DM小鼠模型，设模型组、阳性药（二甲双胍）组、桑黄提取物（SV）组、基础配方（F）组和FSV组。通过检测空腹血糖、口服糖耐量、血脂等生化指标及肝脏、盲肠组织病理学观察，评估FSV的治疗效果。
- 机制初步探索
- 肠道菌群
通过16S rRNA测序分析各组小鼠肠道菌群组成的变化。
- 肝脏代谢组学
对小鼠肝脏进行非靶向代谢组学分析，鉴定差异代谢物及富集的代谢通路。
- 计算生物学预测与整合分析
将FSV的成分与肝脏差异代谢物取交集，分析这些共享代谢物与生理指标和菌群的相关性。通过网络药理学和分子对接，预测核心差异代谢物（M3G）与糖尿病相关靶点蛋白的结合能力，提出潜在的下游工作机制。
研究亮点：
- 多学科整合策略
本研究巧妙地结合了UPLC-QTOF/MS化学分析、网络药理学、体内动物实验、肝脏代谢组学、16S rRNA肠道菌群测序和分子对接等多种技术，形成了一个从成分识别到机制研究的完整闭环。
- 发现关键代谢物M3G
通过非靶向代谢组学，本研究首次在T2DM小鼠肝脏中识别出内源性代谢物吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G）是一个关键的差异代谢物。研究者提出了一个“代谢毒性”和“补偿悖论”的假设模型，认为M3G的积累可能加剧了T2DM的代谢紊乱，为糖尿病研究提供了新的视角。
- 植物化学与内源代谢物的关联
研究不仅分析了FSV中含有的22种核心生物活性化合物（如芹菜素、橘皮素等黄酮类），还将这些外源性化合物与干预后肝脏中发生变化的16种内源性代谢物（包括M3G）联系起来，探讨了它们与生理指标和肠道菌群的相关性。
研究结果：
- FSV成分与网络药理学
FSV含有766种化合物，核心的22种生物活性成分主要为黄酮类（如芹菜素、3,7-二甲基槲皮素等）。网络药理学预测这些成分可能通过调控神经活性配体-受体相互作用、PI3K-Akt等信号通路，作用于LPAR1、PLG、HTR2A等9个核心靶点来干预T2DM。
- 体内药效
FSV能显著降低T2DM小鼠的空腹血糖、提高糖耐量、降低血清GSP、T-CHO、TG和LDL-c水平，并升高HDL-c水平。组织病理学显示FSV能明显改善肝脏细胞排列紊乱和盲肠黏膜结构损伤。
- 肠道菌群
FSV降低了T2DM小鼠肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比例，并显著富集了有益菌如普雷沃氏菌（Prevotella）和厌氧颤菌（Anaerotignum）。
- 肝脏代谢组学
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FSV干预后，肝脏中最显著富集的通路是胰高血糖素信号通路，关键代谢物如β-D-果糖-6-磷酸（F6P）、草酰乙酸和琥珀酸的水平显著下降，表明FSV抑制了肝脏的糖异生过程。
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通过整合分析，发现肝脏中有16种代谢物与FSV成分相关，其中吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G） 被确定为关键的差异代谢物。FSV干预后，肝脏M3G水平显著降低。
- 计算生物学预测
分子对接预测M3G与PIK3CA、PIK3R1、EGFR和GRB2等与PI3K-Akt信号通路相关的核心靶点具有较低的结合能，提示其可能通过干扰该通路影响胰岛素信号。
研究总结：
- 主要结论
本研究证实了基于桑黄孔菌的复合配方（FSV）能够通过多组分、多靶点的方式有效缓解T2DM小鼠的症状。其机制不仅涉及对传统通路（如胰高血糖素信号通路）和肠道菌群的调节，还可能通过降低肝脏中一种关键的内源性代谢物——吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G） 的水平来发挥作用。
- 提出新假设
研究基于文献和计算结果，创造性地提出了一个 “补偿悖论”假设：在T2DM的代谢应激下，机体可能通过酪氨酸-多巴胺-内源性吗啡轴进行代偿性反应，但由于肝脏糖醛酸化和转运功能异常，导致活性受限且具有神经兴奋性的M3G在肝脏积累。这种积累可能通过刺激中枢神经系统和干扰肝脏PI3K-Akt胰岛素信号通路，加剧代谢紊乱，形成恶性循环。而FSV可能通过修复肠道屏障和改善整体代谢，减少了M3G的产生或促进了其排出。
- 研究局限性与未来方向
作者明确指出了本研究的主要局限性：M3G与PIK3CA/PIK3R1/EGFR相互作用的分子对接结果完全是计算性的，尚需通过表面等离子体共振等实验进行验证。此外，关于“酪氨酸-多巴胺-内源性吗啡轴”和“补偿悖论”的假设是基于文献关联而非本研究的直接生化测量结果。这些发现为未来的研究提供了清晰的方向，即需要通过直接的生化实验来验证M3G在T2DM中的具体作用机制。
结果译文：
FSV的营养成分汇总于表1。该配方总酚含量为0.0814±0.0013 mg GAE/mg，总糖含量为0.7112±0.0125 mg Glu/mg，总黄酮含量为0.0163±0.0020 mg Rutin/mg，蛋白质含量为0.0186±0.0017 mg BSA/mg。这些结果全面概述了FSV中的主要营养成分。
如图1A所示，UPLC-QTOF/MS分析在FSV中鉴定出766种化合物。FSV的离子基峰图见补充图S2。SwissADME预测确定了371种生物活性化合物，SwissTargetPrediction将其缩小至309种具有有效生物靶点的化合物，累计产生1,159个潜在靶点。检索“type 2 diabetes mellitus”从三个数据库中获得了8,116个疾病相关靶点。将这些疾病靶点与FSV的潜在靶点取交集，鉴定出987个共同靶点。对这些共同靶点的PPI网络分析揭示了28个基因子网络，关键靶点如图1B所示。值得注意的关键靶点包括α-1D肾上腺素能受体（ADRA1D）、含溴结构域蛋白4（BRD4）和辅激活因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1）。对这28个关键靶点的GO富集分析发现，它们与118个生物过程、13个细胞组分、8个分子功能和9条KEGG信号通路显著相关。关键生物学通路和过程如图1C、D所示。BP分析表明富集了核苷酸代谢、细胞-细胞粘附调节和核苷磷酸代谢等过程。CC分析提示这些靶点主要定位于小窝、质膜筏和质膜外侧等细胞结构。MF分析突出了磷酸转移酶活性（以醇基为受体）、激酶活性和内肽酶活性等活动。KEGG通路分析显示，神经活性配体-受体相互作用、肌动蛋白细胞骨架调节和白细胞跨内皮迁移等通路显著富集。
随后，通过将28个关键靶点与富集信号通路中涉及的靶点取交集，确定了9个核心靶点——溶血磷脂酸受体1（LPAR1）、纤溶酶原（PLG）、5-羟色胺受体2A（HTR2A）、粘着斑激酶2（PTK2）、ADRA1D、胎盘生长因子（PGF）、γ-氨基丁酸受体亚基γ-2（GABRG2）、整合素α-L（ITGAL）和肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2）。构建了一个网络图以可视化生物活性化合物、核心基因和信号通路之间的相互作用，整合了22种生物活性化合物和与这些核心靶点相关的8条信号通路（图2A）。FSV中的22种生物活性化合物有可能通过9个靶点（例如LPAR1、PLG和HTR2A）和8条通路（例如神经活性配体-受体相互作用、PI3K-Akt信号通路和肌动蛋白细胞骨架调节）来调节T2DM。这22种生物活性化合物的化学结构如图2B所示，主要为黄酮类和脂肪酸。这22种化合物的简单比较图见补充图S3。
22种生物活性化合物的ADME特性总结于表2，详细列表见补充表S2。在本研究中，“高GI吸收”指活性化合物具有良好的胃肠道吸收能力，“BBB渗透”表示它们能够穿过血脑屏障。此外，“P-gp底物”表示化合物是否容易被P-糖蛋白外排。采用Lipinski、Ghose、Veber、Egan和Muegge既定标准评估药物相似性。化合物满足的规则数量表明其总体药物相似性。表2显示大多数生物活性化合物符合必要标准。因此，选择表现出高胃肠道吸收、被归类为非P-gp底物特性且符合五项药物相似性规则的化合物用于后续分子对接模拟。这些化合物包括Tomentin、芹菜素、3,7-二甲基槲皮素、蜜桔黄素和去甲基桔皮素。关于FSV和T2DM网络药理学分析中涉及的小分子配体、核心靶点和通路的更多详细信息见表3。
图2C展示热图，显示了五种生物活性化合物与LPAR1、PLG和HTR2A结合的最低结合能。所有观察到的结合能均小于-6 kcal/mol，表明这些化合物与其各自蛋白靶点之间存在强相互作用。图2D-F分别描绘了LPAR1与3,7-二甲基槲皮素的对接位置、PLG与芹菜素的相互作用以及HTR2A与芹菜素的对接细节。值得注意的是，这些化合物以嵌入方式与其靶点的活性口袋相互作用，支持了对接结果。这些发现表明，FSV可能通过其黄酮类化合物靶向LPAR1和HTR2A来发挥对T2DM的作用。这种相互作用可能调节神经活性配体-受体相互作用，并影响如PI3K-Akt等关键信号通路，这可能与T2DM的改善相关。
网络药理学分析表明，FSV中22种核心生物活性化合物通过9个关键靶点和8条主要信号通路调节T2DM，其中黄酮类化合物发挥着尤为重要的作用。分子对接研究显示，所有生物活性化合物与其各自蛋白靶点均形成稳定相互作用，其最低结合能始终低于-6.0 kcal/mol。例如，芹菜素已被证明可通过减少促炎细胞因子、增强胰岛素敏感性和降低空腹血糖来减轻高脂高果糖饮食诱导的代谢综合征。此外，3,7-二甲基槲皮素通过调节细胞凋亡对肝组织发挥保护作用。神经活性配体-受体相互作用通路对神经功能至关重要，涉及LPAR1，后者是调节细胞增殖、迁移、存活和凋亡的关键受体。抑制LPAR1可导致多种神经系统疾病。此外，已发现HTR2A可抑制神经炎症，凸显了神经信号转导在FSV调节T2DM机制中的重要性。PI3K-Akt信号通路是胰岛素信号转导和细胞能量调节的中心，其激活可减少炎症、改善肝脏形态并减轻胰岛素抵抗。PTK2通过上调该通路，促进肠上皮细胞损伤的修复。此外，与T2DM相关的炎症可导致PGF过度激活，促进血管生成，进而触发PI3K-Akt通路，有助于减轻血管炎症。钙信号通路在糖尿病患者中经常失调，对心血管健康产生负面影响。慢性高血糖会上调ADRA1D，导致血管损伤。这些发现表明，FSV中的黄酮类化合物可能通过调节神经信号转导、修复受损细胞以减轻血管炎症，并促进肝脏和盲肠的再生来恢复胰岛素信号。
2.SV、F和FSV对T2DM小鼠生化指标、肝脏和盲肠的影响
本研究的实验流程如图3A所示。如图3B所示，模型组T2DM小鼠与正常小鼠之间存在显著的生化差异（p<0.001）。SV、F和FSV治疗导致T2DM小鼠的空腹血糖水平显著降低。此外，FSV显著改善了葡萄糖耐量，并导致血清GSP和LDL-c水平大幅下降（p<0.01）。另外，FSV显著降低了血清T-CHO和TG水平（p<0.01），同时升高了血清HDL-c水平（p<0.01）。如图3C所示，T2DM小鼠的肝脏和盲肠与其正常对照之间存在明显的形态学差异。在T2DM小鼠中，肝细胞排列紊乱，伴有大量细胞损伤。此外，盲肠的黏膜结构受损，绒毛显示缩短和变形，表明存在炎症反应。与模型组相比，二甲双胍、SV、F和FSV治疗显著改善了肝脏和盲肠形态。具体而言，SV治疗组肝细胞排列规整，肝损伤减轻。盲肠损伤得到缓解，绒毛形态显示出恢复迹象。在F组中，肝细胞损伤得到部分缓解，但仍存在一些排列紊乱。盲肠结构显示更清晰的架构，绒毛形态部分恢复。相比之下，FSV组显示出排列良好的肝细胞、炎症减少，以及更清晰有序的盲肠黏膜结构，绒毛类似于正常组织形态。这些结果表明，FSV对T2DM小鼠具有降血糖和降脂作用，并为进一步研究这些作用是否与预测的靶点和通路相关提供了基础。
本研究探讨了SV、F和FSV对T2DM的治疗效果。基于血清生化指标，包含SV的FSV相较于F，对葡萄糖代谢相关指标表现出更有利的调节作用。FSV干预使T2DM小鼠的T-CHO和TG水平降低、HDL-c水平升高，这可能是由于FSV改善胰岛素抵抗的能力增强。OGTT进一步表明，FSV增强了T2DM小鼠的葡萄糖摄取和利用效率。组织病理学分析显示，与F相比，FSV对肝细胞和盲肠形态发挥出更优越的修复效果。因此，假设FSV能更有效地调节葡萄糖代谢，并对发炎的肝脏和盲肠表现出更强的抗炎作用，这与Dai等人的研究结果一致。
如图4A所示，在门水平上展示了不同样本组的微生物组成。与模型组相比，SV、F和FSV治疗导致所有实验组的厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值降低（图4B）。值得注意的是，与单独使用F相比，FSV给药导致F/B比值更显著地降低（p<0.05）。图4C展示了属水平的微生物组成，突出了不同属相对丰度的变化。图4D的维恩图通过展示各组间共享和独特的微生物物种，进一步强调了SV、F和FSV对肠道菌群组成的影响。最后，图4E描述了小鼠肠道菌群中富集的特征微生物群。在对照组中，健康小鼠主要富集Alloprevotella和Bifidobacterium。相反，代表T2DM小鼠的模型组显著富集了Merdicola。
4.非靶向代谢组学揭示FSV通过调节肝脏代谢改善T2DM
为全面评估FSV对T2DM小鼠肝脏代谢的影响，我们采用基于UPLC-QTOF/MS的非靶向代谢组学方法。如图5A、B所示，主成分分析（PCA）得分图显示，在不同电离模式下，对照组、模型组、SV组、F组和FSV组之间存在明显的聚类分离，表明FSV干预后肝脏代谢谱发生了显著变化。利用OPLS-DA进一步筛选差异代谢物。基于VIP≥1、FDR校正后p<0.05且ppm≤10的标准，在对照组与模型组之间鉴定出741种差异代谢物（图5C），在FSV组与模型组之间鉴定出697种差异代谢物（图5D）。KEGG富集分析显示，这些差异代谢物主要富集于胰高血糖素信号通路（图5E）。在T2DM小鼠中，胰高血糖素信号通路过度激活，导致β-D-果糖-6-磷酸（F6P）、草酰乙酸和琥珀酸水平升高（图5F），而FSV干预后这些代谢物水平降低。在T2DM中，胰高血糖素信号通路（调节糖酵解和糖异生）活性升高，表明糖异生增强、糖酵解受抑，从而将碳源重定向至葡萄糖合成。草酰乙酸水平升高表明肝脏更有效地利用来自肌肉和脂肪组织的乳酸合成草酰乙酸，从而支持糖异生。琥珀酸作为一种促炎信号分子和三羧酸循环的关键中间产物，既作为肝代谢功能障碍的标志物积累，又导致胰岛素抵抗和肝细胞损伤，与我们的发现一致。这些代谢物的同时升高表明，由于胰岛素抵抗，T2DM小鼠无法有效利用葡萄糖。这种失调的信号传导导致肝脏感知能量不足，导致葡萄糖合成过多。因此，不受控制的胰高血糖素信号通路导致T2DM小鼠的高血糖和葡萄糖稳态破坏。FSV干预与胰高血糖素信号通路失调的减轻相关，这反映在F6P、草酰乙酸和琥珀酸水平的变化上。从代谢组学角度看，FSV是一种有前景的T2DM干预功能食品，并为未来研究FSV调节T2DM的具体靶点产生了假设。
5.非靶向代谢组学筛选结合网络药理学揭示FSV调节T2DM的潜在机制
为研究FSV调节T2DM的机制，本研究对FSV中存在的代谢物与模型组和FSV组T2DM小鼠肝脏中鉴定出的代谢物进行了交集分析。分析揭示了16种共享代谢物（图6a），包括1,2-二氢萘-1,2-二醇、4-氨基-4-脱氧分支酸和酪胺（补充表S3）。这些代谢物在对照组、模型组和FSV组中相对浓度的变化如图6b所示。FSV干预后，4种代谢物水平升高，12种水平降低，具体趋势见补充表S3。基于这些代谢物变化，进行了相关性分析以探索差异代谢物与生理指标之间的关系（图6c）。分析显示，4-羟基肾上腺素酸与Merdicola、血清T-CHO和AUC呈负相关（p<0.05）。Spiramine A与Xylanivirga和血清HDL-c呈负相关（p<0.05），而4-氨基-4-脱氧分支酸与血清TG、AUC和Eubacterium_G呈正相关（p<0.01）。这些相关性表明，这些代谢物通过调节糖脂代谢和肠道菌群组成，在FSV干预T2DM中发挥作用。为了预测潜在的分子机制，使用网络药理学分析探索了16种差异代谢物与T2DM之间的关系。交集分析（图6d）确定了代谢物与T2DM相关靶点共享的235个共同靶点。对这235个靶点构建了PPI网络，并通过Cytoscape软件中cytoHubba工具的三种算法（MCC、MNC和Degree）筛选核心靶点（图6e-g）。在所有三种算法中鉴定出七个核心靶点：GRB2、SRC、PTPN11、PIK3CA、PTPN6、PIK3R1和EGFR。这些核心靶点与其相应代谢物之间的关系在交互网络中进行可视化（图6h）。为了进一步阐明与这些核心靶点相关的通路，构建了将七个靶点连接到T2DM相关通路的桑基图（图6i）。分析显示，EGFR、PIK3R1、PIK3CA和GRB2与这些通路的关联最高，表明它们在改善T2DM中起关键作用。进行分子对接模拟以验证核心靶点与代谢物的结合活性。最低结合能结果如图6j所示，对接模式可视化如图6k-n所示。这些发现表明吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G）是一种核心代谢物，其水平在FSV干预后发生变化。分子对接预测M3G与GRB2、PIK3CA和PIK3R1之间的结合能较低，且M3G位于这些蛋白的活性口袋内。这些计算预测提出了M3G可能与这些靶点相互作用的假说，但需要实验测试。
观察到一种现象：尽管某些代谢物对T2DM具有已明确的正向调节作用，但在FSV干预后其相对浓度却降低。这可能归因于FSV修复肠道和增强肠道通透性的能力，从而增加了这些代谢物在肠道内的利用。因此，只有一部分代谢物进入血液并在肝脏中积累。FSV干预调节了16种肝脏代谢物的相对浓度，这些代谢物与血糖水平和肠道菌群显著相关，表明这些代谢物是FSV对T2DM效应的关键介质。在这些代谢物中，4-羟基肾上腺素酸主要通过抑制α-葡萄糖苷酶而具有抗糖尿病特性。Salvigenin通过抗氧化和抗炎机制对肝组织提供保护作用。酪胺被认为通过促进胰岛素分泌和增强胰岛素敏感性发挥抗糖尿病作用。
有趣的是，在我们的对接分析中，M3G与PIK3CA、PIK3R1和EGFR显示出预测的低结合能，提示了一种值得实验验证的潜在相互作用。尽管经典阿片信号已被充分阐明，但内源性M3G在糖尿病肝脏中的蓄积可能代表一种“代谢毒性”形式，这一假说得到我们相关性数据的支持。与吗啡-6-葡萄糖醛酸不同，M3G缺乏镇痛作用并具有神经兴奋特性。研究表明M3G在T2DM中蓄积且难以清除。一旦进入循环，M3G可显著升高大鼠的血清葡萄糖水平。这种蓄积可被初步解释为“代偿悖论”，即代谢应激触发内源性吗啡合成，而肝脏葡糖醛酸化或转运受损导致M3G滞留——这是一个指导未来研究的概念框架。
基于现有研究和我们的相关性发现，本研究提出了一个需要直接实验验证的M3G在T2DM中作用的假设整合机制（图7）。基于文献而非本研究的直接测量，与T2DM相关的慢性应激可能触发酪氨酸-多巴胺-内源性吗啡轴的代偿性激活，这是一个等待生化验证的推测模型。然而，这种代偿可能遇到病理性的肝脏改变：UGT2B1上调可能加速吗啡向M3G的转化，而MRP2/3的异常表达可能阻碍M3G的排泄，共同导致其蓄积并形成代偿悖论。根据先前的报告和我们的计算结果，蓄积的M3G可能通过两条主要途径导致代谢失调：首先，通过直接刺激中枢神经系统导致高血糖和应激激素释放增加；其次，如我们的分子对接所提示，通过与PIK3CA/PIK3R1和EGFR等靶点的可能相互作用，这可能干扰胰岛素信号。这些可能性是推测性的，有待实验证实。这可能启动一个“代谢失调→M3G产生增加→失调加剧”的假定恶性循环，这一假说现在需要直接实验检验。我们的研究结果表明，FSV干预后，酪胺和M3G等代谢物水平降低，这是一个观察结果而非已证实的因果效应。这种效应可能（至少推测性地）归因于FSV修复肠道屏障的作用，这可能促进肠上皮细胞中外源性M3G的外排并减少其吸收，但这一机制仍有待直接验证。此外，整体代谢的改善可能减少对内源性吗啡的需求，从而可能降低酪氨酸消耗和M3G的产生，尽管这一推论基于相关性而非因果关系。如果在未来的研究中得到证实，这种假设的双重作用可能为T2DM中的神经内分泌-代谢相互作用提供一个新的视角。
更多结果和补充图表：doi：10.3389/fnut.2026.1826245
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