又到了国自然放榜季，大家猜一下“铁死亡”作为国自然热点研究方向能收获多少中标项目？小记者认为应该不会少于去年的中标量，因为随着铁死亡的发展，从一开始的纯生信到干湿结合，研究越深入越适合做国自然项目，具体战绩如何咱们一起期待吧~说到铁死亡，就不得不提到一位我国铁死亡研究开拓者——浙大王福俤教授以及与闵军霞教授的研究团队。今天小记者即将分享的一个铁死亡重磅进展就是浙大王福俤/闵军霞团队联合温医大郑明华团队于8月13日在Cell Metabolism（IF=27.7）上发表的文章《Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH》，开发了一种新的铁螯合剂FOT1，靶向铁死亡治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）。
公众号回复“999”领取原文PDF，文献编号：240818
王福俤教授：博士生导师，新乡医学院院长、党委副书记，浙江大学求是特聘教授，国家杰出青年基金获得者，“万人计划”创新领军人才，国务院政府特殊津贴专家，全球前2%顶尖科学家。王福俤教授长期聚焦细胞铁死亡新机制、金属离子代谢分子调控网络及重大疾病防控新技术和新策略研究，多年来向世界展示和传递着铁科学的中国最强音。2012年，Brent Stockwell教授提出了铁死亡，从此进入了“铁死亡时代”，从2012年至今的10多年间，各国在铁死亡研究领域涌现出一批批杰出科学家，但其领航者正是王福俤教授。2022年末，由王福俤主编的国内第一部系统介绍铁死亡的专著——《铁死亡》由科学出版社出版发行，填补了铁死亡领域中文书籍的空白，得到了22位院士的大力推荐。
该研究综合临床和临床前研究确定 FerroTerminator1 是治疗 MASH 的有效药物，并揭示了其作用机制。下面就跟随小记者一起来看看大牛团队的课题思路是怎么设计的吧！ps：铁死亡的火热程度仍不减当年，生信文章或者国自然等课题项目还是进行的如火如荼，不论是铁死亡生信思路设计/复现/个性化分析，还是各大基金项目思路设计/评估，小记者团队都非常有经验，小伙伴们科研路上有需要随时滴滴小记者，随叫随到哦~
1. 人和小鼠 MASH 中的肝铁超载
已有一些临床研究报道了肝铁沉积与MASH发病机制之间的紧密关联，但肝铁过载在MASH中的作用尚未得到很好的表征。那MASH中是否有铁超载的发生呢？作者据此开展研究：在临床肝脏组织样本和小鼠MASH模型中通过铁水平检测、肝功指标检测、病理染色、肝损伤指标检测等实验，发现MASH中出现肝铁超载以及与疾病进展的正相关性，由此提出铁螯合疗法可以作为治疗这种疾病的潜在方法。
2. 与 FDA 批准的铁螯合剂相比，铁螯合剂 FOT1 对 MASH 更有效
上面的结果提示铁螯合疗法可能是潜在治疗手段，因此作者选取了一个前期发现的新型铁螯合剂FerroTerminator1（FOT1）进行研究，选好了药物下一步就是验证其治疗效果，作者通过MASH小鼠模型进行NAS（NAFLD活动评分）、肝功能和代谢、肝脏炎症和纤维化、胰岛素抵抗（IR）等指标检测，评估了FOT1与FDA批准的铁螯合剂（DFX和DFO）的治疗效果。研究发现，相较于DFX和DFO，FOT1对 MASH 更有效，特别是在降低肝铁含量、改善肝功能和代谢以及减少炎症和纤维化方面具有更好的疗效。
3. 长期服用 FOT1 可有效改善严重的 MASH
既然FTO1对MASH有治疗效果，那长期服用效果如何呢？作者在MASH模型小鼠中进行FTO1的长期给药治疗，发现FOT1治疗显着降低了MASH小鼠的肝铁水平并改善了NAS，纤维化评分，肝损伤，肝脏TG水平，巨噬细胞浸润和全身IR，并且对严重MASH小鼠的明显肝损伤和高纤维化也有显著改善作用。总的来说，长期用FOT1治疗可有效预防小鼠MASH的发展和进展。
4. FOT1 介导的 MASH 改善与阻断 Acsl4 诱导的铁死亡有关
确定了有治疗作用，下一步就探索作用机制了，也就是搞清楚FOT1是通过什么途径来治疗MASH的。作者在MASH小鼠模型中检测了铁死亡相关指标的变化并利用利用多组学（转录组、代谢组）初步探索机制，发现Acsl4基因的显著变化后又利用Acsl4 抑制剂进行挽救实验，结果发现铁死亡激活是 MASH 进展中的关键下游信号通路，并且 FOT1 主要通过抑制 Acsl4 的表达和促进肝细胞中铁死亡而表现出对 MASH 的有效治疗作用。
5. c-Myc-Acsl4 轴在 MASH 进展中起主要作用
前面通过多组学找到了关键基因Acsl4，那具体调控机制是怎样的呢？是受哪个通路调控呢？下面就要继续深挖FOT1 介导的铁螯合抑制 Acsl4 诱导的小鼠铁死亡和改善小鼠 MASH 的分子机制，也就是找到FOT1与Acsl4中间的调控轴。作者采用了一种无偏倚的多转录组学方法找到了FOT1的作用分子c-Myc，并验证了Acsl4 与c-Myc的调控和结合关系，证明Acsl4是c-Myc的直接靶标。随后还在小鼠模型中检测c-Myc-Acsl4 轴在 MASH进展中作用。综上发现，FOT1主要抑制c-MYC介导的ACSL4转录激活，并随后促进肝细胞中铁死亡，从而对MAS的进展产生抑制作用。
6. 铁蛋白是一种可靠的分层生物标志物，用于预测 FOT1 在 MAFLD 中更广泛的临床意义
前面把FOTI治疗MASH的作用机制研究清楚了，基础研究最终是为临床应用做准备，所以还可以做一些临床前研究进一步往临床应用/转化上靠一下，找到可以预测FOT1治疗效果的生物标志物。由于MASH 患者的高铁蛋白血症，尤其是代谢性高铁蛋白血症与更严重的肝损伤和不良的临床结局有关，所以作者关注了铁蛋白（SF）水平，发现SF 是一种有价值且可靠的生物标志物，可用于对疾病发病率和严重程度增加的代谢功能障碍相关脂肪肝 （MAFLD）患者进行分层，以及确定肝铁沉积的程度，可用于预测 FOT1 在未来的研究中的治疗效果。
小结
这篇文章的思路逻辑非常完整，很适合想涉足铁死亡方向的朋友们学习，同时这个思路也很适合作为国自然课题。此外，小记者从生信角度来看，铁死亡这个选题方向的热度还是比较高的，目前比较推荐做一些干湿结合思路，或者与其他热门方向联合的思路（比如孟德尔随机化、单细胞与空间转录组等），当然也可以用生信挖掘基因+实验探索机制的方式去拓展成国自然课题！如果你想在铁死亡这个方向生信发文或开展课题，但思路设计或分析有困难，欢迎联系小记者！专业团队为你保驾护航，1V1定制创新思路~
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