当AI碰上生信人最爱的顶刊Nat Commun！复旦大学庞志清团队“AI+组学+焦亡”密集热点摘下顶刊，这波发文红利我能吃一年！- 大数跨境

当AI碰上生信人最爱的顶刊Nat Commun！复旦大学庞志清团队“AI+组学+焦亡”密集热点摘下顶刊，这波发文红利我能吃一年！

生信日报

2024-09-16

哈喽啊！各位亲爱的小伙伴们！这里是生信日报的小记者！酷爱分享简单、可复性高思路的我又来啦！今天给大伙带来的是：AI+组学+细胞焦亡的高效发文思路！

今天的采用该思路的例文来自于复旦大学的庞志清教授团队（2项国自然基金资助课题），该团队于8月30日在著名Nature子刊《Nature Communications》（相信大家对这本顶刊中的“水”刊十分熟悉）上发表了题为《AI-powered omics-based drug pair discovery for pyroptosis therapy targeting triple-negative breast cancer》的文章！文中的亮点多的不行！小记者先给大伙简要分析下！

1、作者团队的选题十分亮眼！作者团队选择了三阴性乳腺癌中的细胞焦亡相关疗法作为研究选题！在本研究中，作者利用人工智能技术（数据挖掘和神经网络模型），来发现针对三阴性乳腺癌（TNBC）的细胞焦亡（pyroptosis）治疗药物，文章的创新性十分强悍！对人工智能与医学的交叉领域感兴趣的朋友千万不要错过这篇好文！而细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式，与最常见的细胞凋亡有所不同，其可以引起局部的炎症反应，因此，在肿瘤治疗领域该课题的研究前景十分广阔！

2、AI结合机器学习（神经网络）+药物筛选+动小鼠模型验证！在本文中，作者团队基于人工智能模型构建出了BFReg-NN神经网络结构以筛选潜在的治疗药物，并预测药物的治疗效果，随后，作者团队制备出潜在药物后，又在小鼠模型上进一步药物治疗效果，文章的创新性极强！可复性MAX！PS：看到这里，不知道您是否对作者团队的思路跃跃欲试了呢？想要复现却不知道用什么生信方法？直接联系小记者！小记者将第一时间为您提供优质生信选题服务！

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题目：基于 AI 驱动的组学药物对发现，用于针对三阴性乳腺癌的焦亡治疗

杂志：Nature Communications

影响因子：14.7

发表时间：2024年8月

公众号回复“999”领取原文PDF，文献编号：240914

研究背景

三阴性乳腺癌是一种临床预后较差、缺乏有效治疗靶点的乳腺癌亚型。最近,焦亡已被发现是一种能够有效杀灭肿瘤细胞并引发抗肿瘤免疫反应的细胞死亡途径。因此,针对三阴性乳腺癌的焦亡疗法具有重要研究价值。目前，由于传统药物开发存在低成功率、高成本和长周期等问题,利用组学技术和人工智能方法进行精准药物发现成为一种创新性的趋势。

数据来源

数据类型	数据来源	描述
患者数据	Fudan University Shanghai Cancer Center (FUSCC)	360名TNBC患者的转录组数据
正常乳腺组织数据	Fudan University Shanghai Cancer Center (FUSCC)	88个正常乳腺组织的转录组数据
药物数据库	Comparative Toxicogenomics Database (CTD)	用于识别与细胞焦亡调节因子相关的药物
药物活性数据	CellMiner数据库	提供药物在细胞系中的活性数据
蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 数据	STRING数据库	用于分析药物靶点与细胞焦亡基因的关系
基因表达数据	GEO: GSE118527; SRA: SRP157974; Figshare	提供用于生存分析的基因表达数据

研究思路

主要结果

1、在 TNBC 队列中鉴定焦亡基因和药物

为了评估焦亡特征并探索精确靶向 TNBC 焦亡的潜在机会，作者使用生物信息学技术分析了复旦大学上海肿瘤医院（FUSCC）的 360 名 TNBC 患者的转录组数据（图1A）。随后，作者通过 KEGG 通路富集和以前的文献总结了 45 个特异性焦亡相关基因（图1）。值得注意的是，焦亡和 NOD 样受体信号通路表现出高富集水平，表明与焦亡呈正相关。通过应用 Cox 比例风险模型和 Akaike 信息标准（AIC），作者确定了一组 9 个基因（CASP1、BCL2、CTSD、CASP5、TRADD、NFKB2、CASP9、TNF 和 GSDMD）作为 TNBC 焦亡的靶组学，可显着预测 TNBC 患者的无复发生存期（RFS）（图1）。最后，作者根据关键焦亡基因的高低风险预测了 TNBC RFS 的 Kaplan-Meier 曲线和免疫评分，强调了它们对 TNBC 患者生存和免疫特征的显着影响。

图1 在 TNBC 队列中鉴定焦亡基因和药物

2、通过机器学习筛选复合药物并预测效果

基于获得的一组潜在焦亡药物，作者建议使用生物因子调控神经网络模型（BFReg-NN）来学习和获得优秀的复方药物（图2A-B）。BFReg-NN 能够透明、准确地模拟细胞中生物因子（例如基因、蛋白质或药物靶标）之间的相互作用。由于作者的目标是通过焦亡特征基因预测复合药物的作用，因此作者从四个层面构建了 BFReg-NN 的结构。随后，作者团队应用 BFReg-NN 筛选所有可能的药物组合，并计算它们的 c指数评分以表明药物靶点与 TNBC RFS 之间的相关性，排名结果如图 2C-D所示。

图2 通过机器学习筛选化合物药物并预测效果

3、MIT 和 GA 的结合协同诱导焦亡

作者将 MIT 与 GA 联合作为有效诱导焦亡的复合药物，并研究它们是否协同影响恶性癌细胞。通过分析与不同质量比的药物组合孵育 24 h 的 4T1 细胞的细胞活力，作者发现了 MIT 和 GA 产生了不同的协同效应（图3A-B）。而通过相差显微镜观察显示，在 MIT 与 GA 1：1.5 的质量比下，细胞大量膨胀，表明两种化疗药物的组合诱导了强烈的细胞焦亡效应（图3）。考虑到焦亡的程度随不同的药物比例而变化，作者使用焦亡指数（在指定时间点焦亡细胞占照片中所有细胞的百分比）来筛选诱导焦亡的最佳药物比例。结果显示，在 MIT 与 GA 质量比 1：1.5 时，焦亡指数的最大值为 61.7%。在这个比例下，药物组合可以诱导最大的焦亡，这与细胞活力结果一致（图3C-D）。

图3 仿生纳米共晶的表征

4、纳米共晶的体外细胞毒性和焦亡作用

在成功构建仿生纳米共晶后，作者评估了片状膜涂层是否可以促进 MG 有效载荷的内化。作者发现， 4 小时时 IMG@PM 4T1 细胞比 IMG 吸收更多，这可能是由于血小板膜上的 P-选择素和肿瘤细胞上的 CD44 受体相互作用，促进了 MG 的细胞摄取（图4A）。鉴于 MG@PM 细胞对细胞的出色摄取，作者进一步研究了纳米共晶对 4T1 细胞的细胞毒性。结果显示，与 MIT 和 GA 组的弱细胞毒性相比，MG 和 MG@PM 组的细胞活力以浓度依赖性方式显着降低（图4B）。在微量浓度（0.25 μg/mL MIT，0.375 μg/mL GA）下，MG 处理后 4T1 细胞的细胞活力降至 39.7%。

图4 纳米共晶的体外焦亡效应和机制

5、纳米共晶的体内抗肿瘤作用

此外，作者评估了纳米晶体MG@PM作为有前途的焦亡激活剂对原位 4T1 模型的治疗效果。作者发现，与 PBS 相比，GA 和 MIT 对肿瘤生长的抑制作用较弱。原因可能归因于这样一个事实，即 MIT 和 GA 都是小分子化疗药物，在循环中迅速衰变，在肿瘤中积累很少（图5）。此外，由于 MIT 在体内的全身毒性，MIT 组小鼠在治疗后表现出明显的体重减轻（图5B）。最后，作者在 MG@PM 组中观察到显着的治疗效果，在该实验结束时，肿瘤体积和肿瘤重量比 PBS 组小约 7 倍（图5C）。作者推测， MG@PM 引发了有效的抗肿瘤免疫反应并消除了肿瘤转移。

图5 纳米共晶在体内的抗肿瘤和免疫激活功效

文章小结

综上所述，作者团队所建立的这个化合物药物发现技术平台集成了生物信息学分析、人工智能、剂型开发和实验验证，有可能推动突破性创新并提高药物开发过程的效率。此外，AI 技术支持药物的快速开发，有效地提供了生物学意义以及高效的精确性。最后，在尝试了 TNBC 的焦亡疗法后，作者基于组学的靶向智能药物发现框架有望在未来解决更广泛的其他难治性疾病。PS：如果您遇到了任何生信研究上的困难（或者像复现像作者团队一样地高分思路），直接联系小记者即可！小记者在这里等你，无论是研究方向的确定、实验设计的优化，还是生物信息学的深入分析，小记者都能帮到您！