今天小记者带来一个非常新的单细胞思路，咱们分享了这么多单细胞文章，小记者这还是头一次分享从这个角度做分析的思路。该文章由复旦大学江一舟/邵志敏团队发表，研究代谢重编程对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗反应的影响，这是该团队今年继Cell后的又一力作，发到了10.6分的Cell reports. Medicine上。
（全面单细胞代谢组学鉴定出使三阴性乳腺癌对化疗-免疫疗法敏感的靶点）
下面重点来了，这个文章新在哪里呢？
小记者认为主要有2点：
1)最大的亮点就是做了全面的单细胞代谢分析：在大多数单细胞研究中代谢分析通常只占一个小模块，用上一个scMetabolism的R包计算下代谢通路活性就OK了，但这里直接做了代谢基因、代谢通路和代谢通量三个关键维度的全面单细胞代谢分析，这跟上面的小模块可就不是一个量级了，并且在代谢通量分析中用到了一个新颖算法COMPASS来推断单个细胞的代谢活动状态。这种全面的代谢分析在单细胞研究中是比较少见的，再叠加一个技术buff，创新性超高，直接奠定了顶刊基础，不过COMPASS算法有一定的环境搭建和实操难度，想自己操作的朋友可以用下咱们的生信服务器（配备多种环境），自己操作不了的话欢迎联系小记者协助分析~
2)代谢分析之后又拓展至治疗反应预测和靶点分析，作者在全面分析了各细胞的代谢异质性机制后，又延伸至临床预测和治疗层面，先分析其治疗反应预测能力，再挖掘关键代谢途径中的关键靶点，最后研究治疗靶点的应用潜力。这种从机制到临床预测+应用的思路模式是非常受高分杂志青睐的，大家要学起来；
总的来说，这篇文章既有新颖分析和新技术应用，又有备受顶刊喜欢的思路模式，所以直接拿到Cell子刊，以上3个加分点都很值得借鉴，想学的速来！复现过程中方案设计或者单细胞分析、新算法实践有难度话，欢迎找【生信日报】团队合作，经验超丰富的哟~
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研究思路解构
1.数据：包含27个TNBC活检样本的单细胞测序数据（自测）、用于外部验证的单细胞公共数据、多个代谢基因集和通路数据库
2.思路方法：
1)基于单细胞数据识别细胞亚群，分析不同治疗反应组中的细胞比例差异；
2)整合了多个代谢基因集和通路数据库，构建了一个统一的知识库，从代谢基因、代谢通路和代谢通量平衡（FBA）分析三个方面进行全面的代谢分析：
a.代谢基因分析：在基因水平上计算各类细胞中代谢基因的平均表达量；
b.代谢通路分析：利用GSEA和scMetabolism两种方法来计算代谢通路活性；
c.代谢通量分析：以 Recon2 代谢网络为参考，基于约束的模型为主要原则，利用Compass 量化了单个细胞中每个代谢反应的潜在活性；
3)使用逻辑回归模型评估评估关键代谢途径和基因对治疗反应的预测潜力；
4)在癌细胞和髓系细胞间从代谢基因和通量维度分析关键能量代谢途径（碳水化合物代谢）的差异性，并识别独特代谢模式和相关基因；
5)通过临床样本多重免疫荧光（mIF）染色、小鼠样本IHC和qPCR实验验证相关基因的表达分析，并通过共培养和基于碳的稳定同位素标记（SIL）实验检测关键基因功能；
6)利用小鼠实验检测关键药物靶点的临床应用潜力。
主要结果展示
1. 单细胞代谢分析发现，特定细胞类型中存在独特的代谢失调模式，肿瘤细胞的代谢基因水平最高、表现出最高的通路活性、最高的Compass 反应评分，说明肿瘤细胞表现出最高的整体代谢活性。此外，髓系细胞和成纤维细胞也表现出三个维度的代谢活性增加
2. 癌细胞、髓系细胞和CAF细胞的详细代谢特征
3. 从代谢途径的角度来看，免疫细胞中大多数关键代谢途径的活性与化疗和化疗免疫治疗后 pCR 之间存在显著正相关
4. 癌细胞和髓系细胞间的关键代谢途径差异分析揭示了一个独特的代谢模式，其中髓系细胞通过 GLUT3 摄取葡萄糖并通过 MCT4 分泌乳酸，而肿瘤细胞通过 MCT1 获取分泌的乳酸并将其作为底物以维持其生长
5.表达验证显示MCT4 和 GLUT3 主要在髓系细胞中表达，而 MCT1 主要在肿瘤细胞中表达，进一步的功能实验证实，GLUT3 和 MCT4 介导的髓系细胞葡萄糖摄取和乳酸分泌促进了肿瘤细胞对乳酸的摄取和再利用，从而最终促进了肿瘤细胞的进展
6.鉴于 MCT1 在肿瘤细胞中的特异性表达和药物的易获取性，将MCT1 确定为一个有希望的药物靶点，进一步验证发现，MCT1 抑制剂与 ADC 或免疫检查点阻断联合作为三阴性乳腺癌的有效治疗策略
小记者话生信
这篇10分+顶刊文章真是又新颖，又有高质量啊，从研究角度、算法应用到思路模式设计都很值得学习！
肿瘤领域的单细胞常规分析已经非常多了，这篇文章从代谢角度开始就跳出了常规文章的包围圈，再从基因-通路-通量三个维度做了全面的单细胞代谢分析，并且用上了Compass新算法，这是从头到位的全方位创新！再者说，作者分析完代谢网络后，还进一步延伸到了临床预测和临床治疗上，这种思路模式不发高分谁发高分！如果你也想复现这个单细胞代谢分析思路或者想用Compass等新算法，可以联系小记者帮你实现！专业的思路设计和生信分析团队为您提供全面的生信服务，只要你需要，小记者随叫随到！
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