咚咚咚~看看小记者今天发现了什么好文！小记者看到这篇文章的时候，真的只有一味赞叹，选题上都是大热点—经典铁死亡+新贵棕榈酰化就算了，思路上也是亮点满满，药物高效筛选技术“虚拟筛选+分子对接+SPR”，这不就是最咱们临床医生最爱的方法吗？话不多说，跟着小记者来看看~
这篇文章是中山大学近期发表在Nature子刊Nat Cancer上的题为：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity的论文，以往研究多集中在铁死亡的上游调节因子（如SLC7A11）和下游效应分子（如GPX4），而对GPX4的翻译后修饰（棕榈酰化）的研究相对较少。选题还是比较有新意的。在方法上：通过虚拟筛选约220000种小分子化合物，结合分子对接分析，为发现新的药物靶点和药物候选物提供了高效的技术平台，显著提高了药物发现的效率；利用SPR技术精确测量PF-670462与zDHHC8的结合亲和力，提供了精确的定量数据，有助于优化药物设计和评估药物的特异性。
你以为这就结束了！错！研究进一步提出了铁死亡与免疫疗法的协同治疗策略，为临床应用提供了新的思路！朋友们，这篇文章的药物筛选可太高效了，结合国自然热点，思路不就来了！你还在天天泡在实验室看不到头吗？好方法就要用起来吧！感兴趣的话快戳下方找小记者先帮你免费评估思路~
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杂志：Nat Cancer
发表时间：2025年4月
研究背景
最近，越来越多的证据表明，抗肿瘤免疫应答可以通过各种脂质衍生的翻译后修饰（PTM）进行调节，包括S-棕榈酰化（是一种可逆的脂质-蛋白修饰）然而，在癌症免疫治疗过程中，肿瘤细胞的铁细胞增多症是否受S-棕榈酰化的调节仍很不清楚。
机制图解
主要结果
1.探索铁死亡的调控机制
通过小分子化合物筛选实验，作者发现2-BP这种棕榈酰化抑制剂可显著提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。后续采用ABE技术和点击化学方法分析证实，GPX4是棕榈酰化的作用靶点，其关键的棕榈酰化修饰位点位于Cys75。
2.鉴定关键的棕榈酰化酶
对全部zDHHC家族成员展开筛选后，确定zDHHC8是GPX4的主要棕榈酰化酶。借助co - IP实验以及分子对接分析，进一步验证了zDHHC8和GPX4之间存在相互作用，而且zDHHC8的催化活性对于GPX4的棕榈酰化起着关键作用。
3.探索zDHHC8-GPX4轴在铁死亡中的作用
运用基因敲除（KO）与基因敲低（KD）实验，结果表明 zDHHC8 缺失会让肿瘤细胞对铁死亡诱导剂（像 RSL3、ML162 和 IKE）的敏感性大幅提升。此外，借助患者来源的类器官实验，对 zDHHC8 在肿瘤中的作用进行了验证。
4.探索zDHHC8在肿瘤免疫中的作用
分析 TCGA 公共数据库数据后发现，zDHHC8 在多种肿瘤里呈现高表达状态，而且它的表达情况和 CD8 + 细胞毒性 T 细胞的浸润程度呈负相关。开展体内实验后表明，zDHHC8 缺失能显著促进 CD8 + T 细胞的浸润，同时抑制肿瘤生长。
5.发现并验证zDHHC8的小分子抑制剂
经虚拟筛选与分子对接分析，发现 PF - 670462 能够特异性地结合 zDHHC8，促使其发生降解，从而减少 GPX4 的棕榈酰化。体外和体内实验均验证，PF - 670462 可增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。并且，当 PF - 670462 与抗 PD - 1 免疫疗法联合使用时，能显著抑制肿瘤生长，延长生存期。
文章小结
总之，作者的研究确定了铁死亡的调节机制，涉及靶向GPX 4进行棕榈酰化，并揭示了zDHHC 8-GPX 4轴的小分子抑制是改善癌症免疫治疗的有希望的治疗策略。双热点强强联合，23.5分Nature大子刊这不就来了吗？想做这方面研究的，滴滴小记者，免费评估最适合你的疾病课题~更有全方位的思路设计，生信分析，生信服务器！面面俱到，只等你来~
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