毋容置疑，孟德尔随机化（MR）为近两年研究爆点，小记者之前主要从2个方向给大家分享了很多相关文章，包括：
1，孟德尔随机化分析方法：单样本MR、双样本MR、多变量MR、线性/非线性MR等；
2，孟德尔随机化与其他多种数据整合：肠道菌群、蛋白组学、代谢组学、表观遗传、机器学习等；
看着眼花缭乱，但是有时候反而容易让人忽略掉，其实，临床问题、选题方向才是创新性的根源。
今天，小记者给大家推荐的这篇武汉大学人民医院等单位团队11分+柳叶刀子刊“eBioMedicine”文章“Major lipids and lipoprotein levels and risk of blood pressure elevation: a Mendelian Randomisation study”恰巧有种重剑无锋、大道至简的感觉。
这篇文章的选题是探讨“血脂”和“血压”的关系。初步一看，觉得这个选题好像缺乏创新点，毕竟“血脂”和“血压”是很常见的临床关注点，并且相关报道并不少见。那这篇研究的创新点哪里来的了？还能发到柳叶刀子刊。小记者觉得主要还是作者对血脂成分研究比较完善，包含了极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）颗粒等多种类型，而不是常见的总胆固醇、甘油三酯等。借助于UKB等公共数据库中详细的血脂成分，本文章实现了近乎0成本，高收益的效果，思路实在值得学习和借鉴，需要复现这篇文章思路或定制分析思路的朋友欢迎call小记者，风里雨里小记者公众号等你！
题目：脂质和脂蛋白水平与高血压的风险：孟德尔随机研究
发表时间：2024年1月
代谢功能障碍通常引起一系列疾病，包括血脂异常、高血压和糖尿病，这些疾病会增加心血管疾病 (CVD) 的风险。然而，血脂与血压（BP）之间的因果关系仍未完全清楚。作者计划进行孟德尔随机化 (MR) 研究，来理清脂质、脂蛋白颗粒和循环代谢物对血压和脉压 (PP) 的潜在因果影响。
分析思路
作者使用英国生物银行（UKB）中欧洲人群的GWAS作为暴露数据源，包括5种主要脂质和高通量NMR光谱测量的249种代谢生物标志物。5种主要脂质的GWAS是使用BOLT-LMM线性混合模型进行的，该模型根据年龄、性别和表示基因分型芯片的二元变量。血压（BP）和脉压(PP)的数据来自GERA队列。作者进行了多变量MR贝叶斯模型平均法分析，以检测相关候选脂蛋白与血压和脉压升高风险相关的因素。作者进行了药物靶标MR分析。在DrugBank数据库( https://go.drugbank.com/ )内进行全面搜索，以确定与治疗高甘油三酯血症相关的药物（图1）。
图1 技术路线
在单变量MR分析中，通过NMR质谱和常规临床化学方法测量的脂质与BP、PP的因果风险关系相似（图2）。遗传性升高的总TG与SBP和DBP呈正相关。基因预测的ApoB和LDL_C与DBP呈负相关。表明血液中的脂质与BP、PP存在因果关系。（注：ApoA、ApoB是载脂蛋白中的两类，HDL-C、LDL-C分别为高密度脂蛋白与低密度脂蛋白，Total-TG为总胆固醇）。
MR-BMA为每个脂质风险因素分配一个概率评分(MIP)，量化风险因素与血压指标的关联程度（表1）。对于SBP，最强的危险因素是总TG，MIP为0.993，FDR为0.005，而其他危险因素的MIP<0.250（表1）。
表1 主要血脂谱对BP和PP的作用
基因预测的VLDL颗粒（VLDL_P）及其不同大小的亚颗粒与SBP水平呈正相关。此外，遗传性升高的中密度脂蛋白颗粒（IDL_P）、LDL颗粒（LDL_P）及其亚颗粒与DBP水平呈负因果关系（图3）。
图3 .基因预测的脂蛋白颗粒和浓度与BP和PP的关联
为了进一步阐明各种脂蛋白对BP和PP水平的不同影响，作者使用MR-BMA对36种脂蛋白进行了排名分析。在SBP和DBP的MR-BMA分析中，最高暴露量是HDL中基因预测的TG(S_HDL_TG)（表2）。
表2 多种脂蛋白对BP和PP的作用
这篇文章最大的特色是使用了孟德尔随机化（MR）来解析血脂类物质与血压的因果关系，并且因为应用的UKB数据库中核磁共振结果，其涉及的代谢物近300种，远远超过一般的报道中局限于总胆固醇、甘油三酯等几种物质，临床意义重大。这样的选题和分析技术整合应用，才实现了非肿瘤疾病的0实验1区11分+文章，值得学习和借鉴，对这篇文章思路或定制分析思路的朋友欢迎call小记者，风里雨里小记者公众号等你！
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