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1、本研究选题新颖，通过对脑蛋白的影响揭示帕金森病的致病风险基因，为帕金森病的发病机制提供新的认识。
2、本研究作者利用全基因组关联汇总多维数据，通过孟德尔随机化、贝叶斯共定位、细胞类型特异性和脑区域表达以及药物-基因相互作用分析，基于功能汇总的归算确定了蛋白质组和转录组的关联。
3、作者还检测了候选基因的细胞类型特异性和脑区域表达，以及与帕金森病相关的潜在药物-基因相互作用。想要紧紧抓住“MR”，发表同方向SCI的小伙伴们，不要错过本篇文章哦~ (ps：不知道怎么创新的小伙伴可以来找小记者！这里有新鲜出炉的生信热点方向，还有一大波的可复现的创新思路，感兴趣的直接来找我噢！)。
后台回复“999”获取原文献，文献编号240417
文章题目：全脑蛋白质组和全转录组关联研究、贝叶斯共定位和孟德尔随机化分析揭示了帕金森病的致病基因
发表杂志：J Gerontol A Biol Sci Med Sci
影响因子：IF=5.6
发表时间：2023年3月
研究背景
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其患病率从60岁以上人群的1%上升到80岁以上人群的3-4%。尽管有许多与帕金森病相关的危险因素，但导致帕金森病的致病基因仍未被发现。因此，迫切需要确定帕金森病发病机制的关键分子特征。全基因组关联研究(GWAS)和转录组关联研究(TWAS)在揭示帕金森病遗传结构的初步见解方面取得了重大进展和有价值的应用。然而，相关基因的潜在机制是难以捉摸的，阻碍了在临床实践中识别风险位点的翻译。近年来，大量的蛋白质数量性状位点(pQTL)和表达数量性状位点(eQTL)数据被生成，用于建立基因型与蛋白质丰度和基因表达的相关性，为多维数据的解释提供了强有力的统计方法。蛋白质组关联研究(PWAS)能够识别神经系统疾病蛋白质编码基因的新关联，为识别药物靶点提供了潜在的有用工具。
数据来源
数据集/队列 |
详细信息 |
全基因组关联汇总 |
全基因组关联分析（GWAS），包括56,306名欧洲人，140万名对照。 |
脑蛋白质组 |
包括来自两个独立人脑pQTL数据集的528例。 |
转录组 |
包括452例样本数据。 |
研究思路
本研究作者使用大规模GWAS汇总统计和两个独立的人脑pQTL数据集进行PWAS。此外，作者使用GWAS和人脑转录组数据进行了TWAS，利用贝叶斯共定位、孟德尔随机化和Steiger滤波来揭示基因组结构相关蛋白水平与帕金森病之间的因果关系，还检测了候选基因的细胞类型特异性和脑区域表达，以及与帕金森病相关的潜在药物-基因相互作用，基于功能汇总的归算确定了蛋白质组和转录组的关联。
研究结果
1.PWAS鉴定出11个与帕金森病相关的基因
在ROS/MAP数据集(n = 376)中，PWAS鉴定出9个基因(P < 3.39×10-5)，其大脑中基因调节的蛋白丰度水平与帕金森病风险相关(图1A)。在Banner数据集(n = 152)中，鉴定出4个风险基因(P < 4.35×10-5)(图1B)。在两个数据集中，CD38和GPNMB在bonferroni校正的P值上都显示出显著性(表1)。
表1 与帕金森病相关的脑蛋白质组候选基因
图1A、B PWAS和TWAS的曼哈顿图
2.GWAS和pQTL信号由相同的风险变异驱动
作者检验了ROS/MAP pQTL和GWAS数据之间共享变异的后验概率，发现了5个共定位基因(表1)，包括CD38、GPNMB、TMEM175、RAB7L1和HIP1R (PPH4分别为99.4、98.3、77.0、97.6和97.2%)。Banner数据集中CD38和GPNMB也存在共定位(PPH4分别为99.4%和98.2%)。
3.孟德尔随机化发现了四个相关基因
ROS/MAP pQTL和GWAS数据的孟德尔随机化分析显示，有4个基因(P < 8.10×10-5)具有很强的因果关系(表2)。从遗传学角度预测，GPNMB和SEC23IP蛋白水平较高以及CD38和DGKQ蛋白水平较低与帕金森病的高风险相关。对于GPNMB，优势比(OR) = 1.47, 95%置信区间(CI) = 1.28-1.68。对于SEC23IP, OR = 7.88, 95% CI = 3.02-20.56。对于CD38, OR = 0.319, 95% CI = 0.24-0.43。对于DGKQ, OR = 0.14, 95% CI = 0.07-0.26。此外，Steiger过滤显示这些基因与帕金森病的发展有直接的因果关系(表2)。
表2 利用脑pQTL进行孟德尔随机化和Steiger滤波鉴定候选基因
4.TWAS鉴定出21个基因，其中4个与PWAS重叠
为了确定PWAS揭示的因果基因是否在转录水平上表现出类似的相关性，作者使用CMC数据集(n = 452)进行TWAS以深入了解基因表达，并鉴定出21个基因(P < 9.23×10-6)，其在大脑中的转录与帕金森病相关(图1C)。在PWAS和TWAS之间发现了4个重叠基因(CD38、GPNMB、RAB7L1和VKORC1)。整合脑eQTL和GWAS数据的孟德尔随机化鉴定出35个基因(P < 5.51×10-6)。GPNMB和CD38共定位在eQTL与帕金森病风险之间具有共同的遗传效应(PPH4 > 75%)。
图1C PWAS和TWAS的曼哈顿图
5.药物-基因相互作用暗示了潜在的治疗靶点
药物-基因相互作用数据库优先考虑了CD38、GPNMB、STX4、HLA-DRB5、VKORC1和GAK 6个潜在的治疗靶点，相应的药物列于补充表S4。
表2 利用药物-基因相互作用数据库预测潜在药物靶点
研究结论
在这项研究中，作者使用大规模GWAS汇总统计和两个独立的人脑pQTL数据集进行PWAS。使用GWAS和人脑转录组数据进行了TWAS，利用贝叶斯共定位、孟德尔随机化和Steiger滤波来揭示基因组结构相关蛋白水平与帕金森病之间的因果关系。PWAS与孟德尔随机化和贝叶斯共定位的结合也允许在蛋白质水平上鉴定基因表型因果关系。为全基因组相关基因座如何增加帕金森病的风险提供了重要见解。
文章小结
看完这篇孟德尔随机化（MR）分析文章，有没有觉得在MR分析方向的研究还有很多可做之处？作者使用全基因组关联研究(GWAS)的多维相关数据进行孟德尔随机化(MR)分析并进行了验证，通过全脑蛋白质组和全转录组关联研究、贝叶斯共定位和孟德尔随机化分析揭示了帕金森病的致病基因。直接拿下5分+的文章，效果不得不说很赞啊！想在孟德尔随机化方向做点新东西的小伙伴，不要错过这篇SCI，把握新思路的大好时机，千万不能错过！小记者坐等你的联系哦~
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