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1、本研究选题新颖，通过MR分析来探究血液植物甾醇与心血管疾病的关系以及血脂和血液学特征的中介作用。
2、本研究作者利用全基因组关联汇总数据以及多个公共数据库数据，采用随机效应反方差加权法作为孟德尔随机化研究（MR）的主要分析方法，研究了血液谷甾醇浓度的遗传易感性与11个心血管疾病终点之间的关系，以及血脂和血液学特征的潜在中介作用。
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后台回复“999”获取原文献，文献编号240401
文章题目：血液植物甾醇与心血管疾病的关系以及血脂和血液学特征的中介作用：孟德尔随机化分析
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发表杂志：Metabolism -
影响因子：IF=9.9 -
发表时间：2023年9月
研究背景
植物甾醇是植物源性胆固醇同源物。其主要饮食来源包括植物油、富含脂肪的蔬菜、坚果和种子。一般西方饮食中植物甾醇的平均摄入量估计为200-400毫克/天。与胆固醇不同，植物甾醇很难被吸收，这导致其血液浓度比一般人群中的胆固醇低一千倍，血液中的植物甾醇水平受到饮食和遗传因素的严格调控。肠道N端Niemann-Pick C1 (NPC1L1)非选择性地将植物甾醇和胆固醇吸收到肠细胞中，而异二聚体三磷酸腺苷结合盒亚家族G成员5和8 (ABCG5/8)将植物甾醇和多余的胆固醇排泄回肠腔。然而，ABCG5/8中罕见的功能缺失突变可能导致病理性高血植物甾醇水平，从而导致早发性动脉粥样硬化、血液系统疾病、黄瘤和关节炎。即使在正常的生理范围内，血液中的植物甾醇水平也与冠心病的高风险相关。
数据来源
研究思路
本研究作者从来自UK Biobank, FinnGen和公开的全基因组关联研究结果获得11例CVD的汇总数据，从冰岛队列中获得谷甾醇的遗传工具。作者采用随机效应反方差加权法作为孟德尔随机化研究（MR）的主要分析方法，来研究血液谷甾醇浓度的遗传易感性与11个心血管疾病终点之间的关系，以及血脂和血液学特征的潜在中介作用。
研究结果
1.谷甾醇与心血管疾病
图1显示了血液中总谷甾醇的遗传倾向与心血管疾病之间的关系。基因预测，log-转化的血液总谷甾醇每增加一个单位与11种心血管疾病中6种的风险增加显著相关。此外，血液中总谷甾醇的遗传易感性与缺血性中风的风险略高相关(OR: 1.06;95% CI: 1.01, 1.12)和外周动脉疾病(OR: 1.20;95% CI: 1.05, 1.37)，尽管经Bonferroni校正后这些关联没有达到统计学意义。
图1 血液总谷甾醇遗传倾向与心血管疾病之间的单变量关联
2.敏感性分析
表S6和S7显示了遗传预测的血液总谷甾醇与心血管疾病之间关系的敏感性分析。MR-Egger分析没有发现如Egger截距所示的水平多效性的显著证据。当使用加权中值方法进行分析时，IVW方法的MR估计值保持稳定。此外，MR-PRESSO分析没有确定大多数心血管结果的潜在多效性SNPs，并且在去除外围SNPs后，MR估计值没有显著变化。Steiger先生的方向性分析证实了血液谷甾醇与心血管结果之间关系的因果方向。遗漏一项分析表明，谷甾醇与心血管疾病的相关性不太可能受到任何单一SNPs的显著影响（表S7）。
表S6 血谷甾醇遗传易感性与心血管疾病单变量相关性的敏感性分析
表S7 对循环谷甾醇遗传倾向与心血管疾病之间的单变量关联进行留一分析
3.多变量MR分析
表S9显示了多变量MR分析中仪器的条件F统计数据。除了谷甾醇和红细胞压积的多变量MR分析外，大多数条件F统计数据都达到了足够强度的阈值（>10）。调整血液中的非HDL-C显著降低了对谷甾醇相关的冠状动脉疾病、心力衰竭和主动脉瘤风险的MR估计。调整载脂蛋白B可以中和血液谷甾醇遗传易感性与主动脉瘤之间的关系。调整血红蛋白并没有显著影响谷甾醇与心血管疾病之间的关系。这些结果表明，观察到的遗传预测的血液谷甾醇与心血管疾病之间的单变量关联可能部分取决于非HDL-C和载脂蛋白B。
表S9 多变量孟德尔随机化中使用的工具的条件强度
4.中介分析
图2显示了由血脂和血液学特征介导的血液谷甾醇遗传易感性对心血管结果的总影响比例。血液非高密度脂蛋白胆固醇介导了遗传易感的血液谷甾醇与冠状动脉粥样硬化、所有冠心病和心肌梗死之间约一半的相关性。同样，血液载脂蛋白B在谷甾醇与冠心病之间的相关性中占38.3-57.9%。作者还发现了非HDL-C对谷甾醇与心力衰竭之间的相关性的中介作用和载脂蛋白B对谷甾醇和主动脉瘤之间的相关性的提示性证据。然而，血液中非HDL-C或载脂蛋白B不太可能介导对血液总谷甾醇的遗传易感性与脑出血之间的关系。
图2 血液中总谷甾醇与非高密度脂蛋白c和载脂蛋白B介导的心血管疾病的关系
研究结论
本研究表明，血液总谷甾醇含量较高的遗传易感性与发生重大心血管疾病的风险较高有关。此外，血液中的非HDL-C和载脂蛋白B可能在谷甾醇和冠状动脉疾病之间起重要作用。
文章小结
看完这篇孟德尔随机化（MR）分析文章，有没有觉得在MR分析方向的研究还有很多可做之处？作者使用全基因组关联研究(GWAS)以及多个数据库进行孟德尔随机化(MR)分析，采用随机效应反方差加权法作为孟德尔随机化研究（MR）的主要分析方法，研究了血液谷甾醇浓度的遗传易感性与11个心血管疾病终点之间的关系，以及血脂和血液学特征的潜在中介作用。直接拿下9分+的文章，效果不得不说很赞啊！想在孟德尔随机化方向做点新东西的小伙伴，不要错过这篇SCI，把握新思路的大好时机，千万不能错过！小记者坐等你的联系哦~
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