小伙伴们大家好，又到了小记者的每日研究思路分享环节了，小记者专为大家提供独特而前沿的研究选题、分析思路。今天，小记者带给大家的是聚焦一篇“抗癌神药”PD-1最新文章！
这篇文献的标题是 "Association of metabolomics with PD-1 inhibitor plus chemotherapy outcomes in patients with advanced non-small-cell lung cancer"，由 上海交通大学医学院团队撰写，发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》2024年4月18号。该研究具有如下特点：
1，临床意义高：近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用显著改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。尽管ICIs带来希望，但仅有约20%的患者对其有反应。如何预测患者的治疗敏感性？是临床应用的一大挑战。目前，PD-L1表达是唯一验证的预测生物标志物，但其预测价值不绝对。本文为解决这一临床问题提供了重大参考。
2，基于代谢组学的预后标记物筛选。代谢物在疾病发展中扮演关键角色，利用代谢组学筛选出可预测ICI化疗联合治疗效果的化合物。相比于基因表达、突变位点等核酸检测方法，代谢物既具有创新性，且检测方法准确、方便，临床应用价值高的优点。
3，早期血清代谢物评估：外周血取样方便，且非靶向代谢组测序测序技术，成功率高，测序成本很低，性价比极高，实验风险低，强烈推荐给大家；
（ps：在当前主要从基因、蛋白等分子角度研究的时代，基于代谢组学的研究显得些许另类，反而占据了一定的创新性，感兴趣的小伙伴们快行动吧。对数据分析和复现感兴趣的宝宝们快扫码联系小记者吧！）
题目：晚期非小细胞肺癌患者代谢组学与PD-1抑制剂加化疗疗效的关系
杂志：J Immunother Cancer
IF：10.9
发表时间：2024年4月
研究背景
本研究旨在确定晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受PD-1抑制剂联合化疗的一线或二线治疗中，血清代谢物与治疗结果的关联，以识别可靠的生物标志物预测治疗效果。
研究思路
患者群体：研究纳入了接受一线或二线 PD-1 抑制剂加化疗的晚期 NSCLC 患者。
代谢组学分析：通过非靶向代谢组学分析，研究者在治疗前收集了所有患者的血清样本，目的是识别和验证可以预测免疫治疗加化疗效果的生物标志物。
预处理和样本提取：对血清样本进行适当的预处理和提取，以便进行后续的代谢组学分析。
数据分析：使用统计软件进行数据的标准化、PCA（主成分分析）和 OPLS-DA（正交偏最小二乘判别分析）等分析，以识别差异代谢物。
主要结果
1. 患者的基线特征
共有250名参与者参与了这项研究,他们的基线特征（表1），200名患者(80%)接受了一线或二线联合治疗。为探讨检测到的不同代谢产物是否与免疫疗法或化疗相关,50例(20.0%)患者接受了一线化疗。进一步分类接受联合疗法的患者,发现集包括50个患者(20.0%),验证集包括150个患者(60.0%)。
表1 患者的基线特征
2. 探索潜在生物标记物
作者通过非靶向代谢组学分析发现组与化疗组的代谢物存在显著差异，在PCA中的紧密聚类及OPLS-DA分析显示两组间具有显著差异（图1）。结合单变量和多变量统计分析，初步筛选出1475个差异代谢物，进一步筛选后获得57个重要代谢物，其中4-氨基苯甲酸盐和苯基丁素等显示出最显著差异，推测这些代谢物可能与免疫治疗的预后相关（图2）。
图1 两组之间差异代谢物分析
图2 显著差异的代谢物
3. 差异代谢物的比较
通过对两组差异代谢物进行比较，发现低水平的N-(3-乙酰乙酰基)-L-丙氨酸和甲基丙胺与较长的PFS有关。且3,3'--4,4'-二羟基苯磺酸水平低，预测结果较好，而在验证组中3,3'--4,4'-二羟基苯磺酸水平低，预测结果较差( 图3 )
图3 差异代谢物与预后的相关分析
4. 基于差异代谢产物相对含量的临床结果分析
N-(3-乙酰乙酰基)-L-丙氨酸和甲基丙胺在低和高组之间的PFS中值存在显著差异。同样,低甲基酰基的中位数PFS为18.0个月,而高甲基酰基的中位数PFS为10.0个月(P=0.029)（图4）。
图4 差异代谢物的生存分析
5.低/高n-(3-乙酰乙酰)-l-丙氨酸患者的亚群分析
亚组分析表明,N-(3-乙酰乙酰基)-L-丙氨酸水平较低的个体与N-(3-乙酰乙酰基)-L-丙氨酸水平较高的个体相比,有显著的延长PFS（图5）。将PD-L1表达与N-(3-乙酰乙酰)-L-丙氨酸的相对含量联合分析PFS,发现低N-(3-乙酰乙酰基)-L-丙氨酸与高PD-L-1表达(TPS-1%)的组合时间最长,而高N-(3-乙基乙酰基)-L-丙氨酸和低PD-L的组合时间最长。
图5 低/高n-(3-乙酰乙酰)-l-丙氨酸患者的亚群分析
文章小结
综上，作者利用非靶向代谢组学，对NSCLC患者群体的外周血进行检测，筛选出能免疫治疗预后特征的代谢物。整个研究非常清晰简单，且外周血代谢组测序也较为便宜，研究性价比高，而临床指导意义大，值得小伙伴们重视和学习。想要get更多创新性研究思路、掌握更多前沿分析方法，或者获得分析帮助的小伙伴们快扫码联系小记者吧~
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