小伙伴们，大家好！小记者不得不感叹随着 MR日益火爆，纯生信分析的文章发表越来越困难。那么如何在众多文章中抓住审稿人的眼睛？小记者教会你。最近小记者在阅读文章时发现了一个宝藏思路，那就是“孟德尔随机化”搭配干湿结合思路，这就像给实验加了一把“安全锁”。这类生信分析文章的地位是不可撼动的。下面小记者就给大家分享一篇来自中山大学黄一浓团队10+的MR文章，文章有哪些亮点呢？跟着小记者一起看看吧！
1. 数据来源可靠：本研究以肌少症为对象进行研究，肌肉质量和功能的评估依赖于从英国生物银行（UKB）队列中提取的 GWAS 统计数据，提高了研究结论的可信度。
2. 生物信息学方法的综合应用：本研究综合运用了孟德尔随机化（MR）分析、共定位分析和敏感性分析，以推断潜在药物靶点的药理修饰对疾病相关性状的因果效应。这种多方法整合的研究设计提高了结果的稳健性和准确性。
3. 思路创新：文章运用“MR分析+干湿结合”的创新思路。通过MR分析确定与肌症相关的遗传决定因素，然后在模型小鼠中进行体内验证，这将生信与实验完美结合，既保证了创新性，又大大降低了研究风险。
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题目：确定肌少症相关性状的遗传决定因素：一项可成药基因的孟德尔随机化研究
杂志：Metabolism
影响因子：IF=10.8
发表时间：2024年8月
公众号回复“999”领取原文PDF，文献编号：240822
研究背景
肌少症的特点是肌肉质量和功能逐渐丧失，尤其影响老年人，并导致跌倒和死亡等严重后果。尽管肌少症很普遍，但目前还缺乏针对肌少症的药物疗法。利用大样本全基因组关联研究（GWAS）数据对于发现具有成本效益的药物至关重要。
研究思路
研究首先针对15,944个潜在的可药用基因采用了双样本孟德尔随机化（MR）方法，调查了欧洲人群（样本数多达461,089个）中这些基因与肌肉数量和质量的潜在因果关系。然后通过敏感性分析和共定位分析验证了MR结果。接着利用从其他欧洲血统队列中获得的GWAS数据验证了MR估计值。最后，研究者在老年肌少症模型小鼠中进行了体内验证实验。
主要结果
1、单核苷酸多态性（SNP）的孟德尔随机分析
对于以多个SNP作为工具变量为特征的暴露，研究者实施了更严格的选择标准，在严格的标准下，研究者共鉴定了70个显著且可靠地影响附肢瘦体重（ALM）的基因，62个影响全身去脂体重（FFM）的基因和9个影响握力（HGS）的基因。鉴于肌少症的严重程度包括肌肉质量和肌肉力量，研究者将注意力集中在四个特定基因上，即BORCS7、PM20D1、NUCKS1和UQCC1，它们与所有四个结果（ ALM、FFM、HGS-left和HGS-right的MR结果）都有显著的因果关系（图1）。更具体地说，研究发现BORCS7和UQCC1的表达水平与对这四种结果的不利影响相关，而PM20D1和NUCKS1基因则与这四种结果有正向因果关系。
图1 MR结果的曼哈顿图
2、肌少症相关性状致病基因的敏感性分析
考虑到每个基因的表达水平受数量有限的表达量性状位点（eQTL）的影响，研究者进行了剔除分析，以评估 MR 结果的敏感性。值得注意的是，剔除单个基因变异对MR估计值的影响极小，表明不存在异常值，突出了MR结果的稳定性。这一发现凸显了所选eQTL作为工具变量在评估基因表达对肌肉质量和功能的因果效应方面的可靠性。
3、单一性状共定位分析
研究者对四个基因进行了单性状共定位分析，这四个基因在磁共振成像中显示出了对肌肉质量和功能产生因果效应的令人信服的证据。值得注意的是，研究调查显示，UQCC1与所有结果变量都表现出了很强的共定位效应，PP-H4从93.4%到95.8%（图2)。这些结果有力地表明，肌少症背后存在着共同的遗传机制，从而强调了UQCC1在肌肉质量和功能的各个方面所起的关键作用。同时，PM20D1表现出与右侧HGS的共定位效应，PP-H4高达81.40%。
图2 rs6088765在UQCC1区域表达的区域关联图
4、在其他欧洲血统队列中的重复分析
研究者复制MR分析一致证实了这四个基因与HGS之间存在显著的因果关系。在该验证队列中，手部握力低被视为一种分类结果。与PM20D1和NUCKS1一样，OR值为1表示基因表达水平的增加对GWAS结果产生了负面影响，表明基因表达水平的增加具有预防低握力的能力，β值描述了每增量单位基因表达的HGS增强程度（图3）
图3与肌肉质量和力量有关的四个基因表达水平的孟德尔随机化结果
5、体内验证
研究者测量了TA和GA肌纤维的横截面积，24个月大的小鼠的肌纤维明显缩小。此外，在老龄小鼠的TA和GA中，BORCS7和UQCC1的表达水平明显升高，而PM20D1和NUCKS1蛋白的表达水平则同时下降。在转录水平也检测到了一致的表达模式（图4）。这些发现与研究的磁共振分析结果一致，从而推测PM20D1和NUCKS1可能是肌肉维持的积极调节因子，而BORCS7和UQCC1则是肌肉退化和肌少症进展的关键因素。
图4 体内验证推定的可药用基因
文章小结
本研究利用孟德尔随机化技术探讨了成药蛋白对肌肉质量和力量的因果效应，在一定程度上推进了之前的研究工作。并且运用干湿结合的方法进行验证，这是非常经典可靠的，很值得我们去学习。文章看完，是否有所收获呢？换个疾病，套上模板，高分文章就是你的。（Ps:关注小记者，你将获取更多创新思路！如果你对生信+实验感兴趣，却不知道如何结合，扫码联系小记者，小记者在这里为你提供全方位的噢！）
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