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大家好，欢迎来到生信魔方！小记者已经分享过不少孟德尔随机化（MR）相关主题文章，这些研究最大的特点就是0样本、0实验、思路易复现！受到众多临床医生、学者的青睐，利用该创新方法发文的人可太多了，但为何同样的主题，有人可以发在像CNS这样的顶级期刊上，而有人却只发在了低分小刊上呢？接下来，小记者分享一篇来自上海交通大学医学院附属瑞金医院团队的11分+SCI，该文也应用了MR且已发至Cell子刊，一起看看高分文章的亮点~
1. 性别分层。除了应用了创新方法MR，该文的另一大特色就是全面进行了性别分层研究！该研究使用性别分层全基因组关联研究（GWAS）和MR研究来确定左心室射血分数（LVEF）、心力衰竭（HF）及其亚型的性别差异推定的遗传变异、致病基因。
2. 药靶筛选。该研究综合了性别分层MR证据、药物试验信息、治疗靶点数据库评估了推定致病基因作为药物靶点的潜力。
PS：值得一提的是，该研究的数据、代码已公开！该文的分析模型完全可以推广到其他疾病研究中，那么复现可不就更容易了！？感兴趣的朋友，欢迎找小记者设计思路、定制分析~
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题目：性别分层的全基因组关联和全转录组孟德尔随机化研究揭示心力衰竭的药物靶点
杂志：Cell Reports Medicine
IF：11.7
发表时间：2024年2月
研究背景
心力衰竭（HF）是心血管疾病发病率、住院率、死亡率和医疗保健支出的主要原因。HF根据左心室射血分数（LVEF）可分为4个亚组：射血分数降低的HF（HFrEF；LVEF<40%）、射血分数保留的HF（HFpEF；LVEF≥50%）、射血分数轻度降低的HF（HFmrEF；LVEF 41%–49%）、射血分数改善的HF（HFrecEF；基线LVEF≤40%并增加至>40%）。既往研究显示HF亚型存在明显的性别差异，但其潜在机制尚不清楚。本研究旨在了解遗传学如何影响HF的性别差异，以及其潜在的中间表型LVEF。
数据来源
研究思路
首先，通过性别联合和性别分层MR分析以确定心力衰竭（HF）的致病基因并探索基因-HF关联的潜在性别差异。通过性别联合MR分析鉴定了140个候选致病基因；通过性别分层MR分析产生了6555对基因-HF关联，通过成对Z评分检验确定了47个对男性和女性HF表现出不同影响的基因，其中24个致病基因显示出强有力的MR证据；以上结果表明，基因表达水平对HF的因果影响存在显著的性别差异。通过Spearman相关性分析显示，男性和女性之间eQTL的遗传关联相关性非常高，而HF的遗传关联相关性极低（图1）。
图1 男性和女性LVEF、HF的基因表达调控和SNP关联的散点图
其次，对LVEF进行性别分层GWAS和GWAS后分析（包括Spearman相关性计算、遗传力和遗传相关性的估计、性别分层MR分析），结果鉴定了6个与LVEF密切相关的遗传变异，其中BAG3、CLCNKA、CDKN1A 在男性和女性中均表现出遗传信号，其余3个基因座为性别特异性基因座，见于男性（FHOD3、LSM3）或女性（PTK2）。
图2 性别分层全基因组LVEF关联的曼哈顿图
然后，通过使用性别分层的LVEF和HF数据进行双样本MR以探讨LVEF对HF的性别差异因果影响，使用男性为主的数据分析LVEF对两种HF亚型（HFrEF、HFpEF）的因果影响。通过性别分层MR分析，发现强有力的证据支持LVEF上升对降低男性、女性HF风险的因果影响；通过对LVEF与两种HF亚型的男性特异性MR分析，发现较高LVEF对降低男性HFrEF风险的稳健影响，但对HFpEF没有影响（图3）；通过对男性eQTL和HFpEF的MR分析确定了10个推定的致病基因。
图3 性别分层MR评估遗传确定的LVEF水平对HF、HF亚型风险的因果影响
最后，通过MR证据和药物试验信息确定LVEF和HF/HFrEF的共同性别差异因果基因作为潜在的药物靶点。综合MR结果发现了HF/HFrEF的32个性别差异因果基因和27个LVEF的性别差异因果基因，通过分析在同一组织中表现出因果效应的共享基因，确定了2个致病基因（SORT1、NPR2 ），在不同组织中确定 了SHMT1 是女性HF和LVEF的推定致病基因（图4）。通过联合MR证据、来自OpenTargets的药物试验信息、治疗靶点数据库进一步评估了这些致病基因作为可行的药物靶点的潜力。
图4 本研究中发现的LVEF和HF/HFrEF之间的共同致病基因
文章小结
该研究表明HF等疾病的性别差异仍然可以部分由遗传学解释，强调了在检查疾病性别差异的遗传基础时考虑性别分层疾病GWAS关联的重要性，确定了两个基因 （NPR2 和 SORT1）与LVEF和HF/HFrEF均有因果关系，并表现出性别差异效应。该文全面研究了HF/HF亚型和LVEF的性别差异推定致病基因，研究中使用的分析模型可以推广到其他疾病研究中，想复现思路的朋友，快来找小记者定制分析吧~
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