HMM0201Ⅱ期中国
概要
II 期试验(HMM0201) 为对中国2 型糖尿患者进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估在12 周治疗期内Dorzagliatin 剂量为每日一次75 毫克、每日一次100 毫克、每日两次50 毫克及每日两次75 毫克时的安全性及有效性。研究的主要终点是从治疗第一天（或基线）至治疗期结束时HbA1c 水平的变化。
按照美国FDA（2008 年）及欧洲药品管理局（2012 年）发出有关糖尿病药物临床研究的指引，HbA1c 被用作支持一项基于血糖控制的主张的主要终点。该等指引亦获国家药监局采用。HbA1c 在任何时间点均反映出前2 至3 个月的平均葡萄糖浓度，因此，为期12 周的时间便可正确记录研究药物对患者HbA1c 水平造成的改变。
由于II 期试验的主要目标是找出III 期功效试验的最佳剂量，因此，在研究糖尿病药物的II 期试验中，12 周的时间已成为行业标准。尽管国家药监局及美国FDA并无明确II 期试验研究2 型糖尿病药物的建议期，EMA于2012 年颁布的指引讨论其对剂量调查试探性研究的建议，EMA明确列明「于剂量范围研究中，最少3 次剂量应与最少8 星期及一般最高为3 个月的总治疗期一并研究」。尽管大部分近期获批准治疗2 型糖尿病的可注射药物已进行为期12 周的试验，我们注意到最近获批准的2 型糖尿病药物（皮下注射索马鲁肽）已进行为期26 周的II 期试验。
由于其与注册试验相关（或III 期试验），故美国FDA及EMA亦建议，需要进行安慰剂对照试验以取得关于研究药物的降糖作用的相关信息。然而，亦需考虑采用该安慰剂对照方法的临床试验目标所涉及的伦理问题。因此，「故此，为期三个月以上的安慰剂对照单药治疗研究应以早期患者为对象，一般不建议使用安慰剂超过六个月」。因此，以24 周为研究糖尿病候选药物对单药疗法的功效的III 期试验的期间获得接受。
我们的II 期研究招募了258 名2 型糖尿病患者，随机分配到5 个剂量组：安慰剂、每日一次75 毫克、每日一次100 毫克、每日两次50 毫克及每日两次75 毫克。
研究表明Dorzagliatin 在治疗期间引起HbA1c 水平的剂量依赖性降低。50 毫克BID组及75 毫克BID组Dorzagliatin 治疗12 周后，观察到HbA1c 水平与基线水平相比统计学角度显著降低：50 毫克BID组HbA1c 水平下降0.44%及75 毫克BID组的HbA1c 水平下降0.77%（P<0.05）（经安慰剂调整后的差异）。Dorzagliatin 及安慰剂组之间的总不良事件发生率相似。概无与药物相关的严重不良事件或严重低血糖事件。
试验设计
招募
该研究包括中国男性或非妊娠女性2 型糖尿病患者，年龄在40 至75岁之间，身体质量指数(BMI) 在19.0 千克╱平方米至30.0 千克╱平方米之间，及采用饮食及运动方案。所有患者均为抗糖尿病药物初治或先前用二甲双胍或α－葡萄糖苷酶抑制剂单药疗法（阿卡波糖）治疗。在随机分组之前，所有患者的HbA1c 水平在7.5%(58.5mmol/mol) 及10.5%(91.3mmol/mol) 之间，且空腹血糖水平（或FPG）介于7.0 毫摩尔╱升及13.3 毫摩尔╱升之间。在患者停止服用任何其他抗糖尿病药物并仅服用安慰剂（导入期）的四周时间后， 我们排除了出现若干健康问题（如癌症、高血压及若干病毒感染）的患者，随后将符合条件的患者随机分入12 周双盲治疗期，随后进行为期一周的随访。
下表载列我们的II 期临床试验的入选人群的若干数据，其反映了随机分组的患者服用了一次研究剂量，及至少测量一次HbA1c 由基线至治疗两周期间的变动。
数据为全分析集(FAS) 群体中的n(%) 或平均方差(SD)
试验程序
在随机分组前4 至7 天，我们测量空腹HbA1c 及FPG水平。在随机分组及治疗后2、4、8 及12 周后，我们测量了空腹HbA1c、FPG及空腹胰岛素。我们还在基线、第12 周及第13 周时测量了餐后2 小时血糖(PPG) 及β 细胞功能。
主要及次要终点
我们认为主要疗效终点为从基线到12 周治疗结束时HbA1c 水平的变化。
次要疗效终点与基线相比包括：治疗结束时的治疗性血糖反应率（HbA1c 水平低于7.0%、53.0mmol/ mol 的患者百分比）；治疗期间每个评估点FPG的变化；治疗结束时两小时PPG的变化。
我们还评估了复合反应率（HbA1c 水平低于7.0%，53.0mmol/mol，体重未增加，无低血糖的患者百分比）、稳态模型评估－胰岛素抗性及处置指数(DI)。DI 的计算公式：DI ＝ ( Δ I30/ ΔG30)×1 ╱空腹胰岛素，其中Δ I30 为餐后30 分钟胰岛素变化及ΔG30为餐后30 分钟的葡萄糖变化。
安全终点
安全性及耐受性终点包括不良事件(AE)、低血糖事件、体检中的临床发现、生命体征、12 导联心电图(ECG) 及临床实验室检验（如血液学、血液生化、尿分析）。我们还分析并总结了在随机分组当天及最后一次研究药物治疗后7 天之间发生的治疗期紧急不良事件 (TEAE)。
试验结果
我们在中国进行了早期阶段的2 型糖尿病患者的研究，平均疾病史约为3 至4 年，平均HbA1c 水平为8.5%左右。35.8%至44.9%的患者被归类为不同剂量组的初始抗糖尿病药物患者，其余患者仅从使用二甲双胍或α葡萄糖苷酶抑制剂（或阿卡波糖）单药疗法的患者中选择。我们设计该研究用于检验我们的主要假设，即GK葡萄糖传感器功能的损害在2 型糖尿病发作时发生，因此，2 型糖尿病患者应该使用GK激活剂，如Dorzagliatin，作为一线疗法。
我们还设计了II 期临床试验，以确定中国2 型糖尿病患者Dorzagliatin 的最低有效剂量(MED)。
该研究结果显示Dorzagliatin 在12 周治疗期后以每日一次75 毫克、每日一次100 毫克、每日两次50 毫克及每日两次75 毫克剂量依赖性地降低HbA1c 水平。在每日两次75 毫克组中，HbA1c、FPG及PPG水平都得到很好的控制，而未增加低血糖或血脂异常的风险。HbA1c 从第4 周开始降低，第8 周及第12 周持续降低。对于本研究中未用药的患者组，所有剂量组中HbA1c 的减少都很明显。
附注：上文所计算平均数应用于最小二乘法的均值平均数。较安慰剂的HbA1c减少(i)每日一次75毫克为16%、(ii)每日一次100毫克为38%、(iii)每日两次50毫克为48%及(iv)每日两次75毫克为81%。
下图说明随着时间的推移下列各剂量组的HbA1c 在基线基础上的变化。各活跃剂量组显示对应用药时间增加，HbA1c 水平逐渐下降。
此外，对于每日两次75 毫克组，8 周及12 周后，Dorzagliatin 治疗显明HbA1c 水平以较大幅度逐渐下降，显示研究完结前或未能达到最大值的持续影响，即继续用药未来血糖下降幅度将会更加明显。
数据源：DL Zhu、Y Zhang、L Chen* 等人在2017年6 月9-13 日于圣地亚哥举行的美国糖尿病学会第77 届科学年会上，并已发表于2018 年5 月的《柳叶刀糖尿病及内分泌学》(The Lancet Diabetes andEndocrinology) 上。
附注：上文所计算平均数应用于最小二乘法的均值平均数
公司数据
下图说明先前接受二甲双胍或阿卡波糖（或OAD患者）及抗糖尿病药物初治患者或从未服用抗糖尿病药物的患者的HbA1c 在基线基础上的变化。
该等结果显示，相比对曾使用口服糖尿病药物的患者的效果，Dorzagliatin 更有效降低未用药2 型糖尿病患者的HbA1c 水平。
下图显示，Dorzagliatin 对未用药患者（相对于OAD患者）疗效更佳，而对于OAD患者，统计数字显示只有每日两次75 毫克组比安慰剂具有显著效果。
复合终点
于II 期试验中，每日两次75 毫克组别中的44.9%患者能够实现血糖控制（按HbA1c 水平计量12 周低于7.0%），而同一患者组别中75.0%能够于12 周内降低HbA1c 基线水平逾10%。下图说明通过HbA1c 变化测量的实现血糖控制及治疗响应的回应率。
Dorzagliatin 在12 周治疗中的复合回应率在每日两次75 毫克组中达到35.4%，并显示其在葡萄糖减少以及低血糖及体重增加的低风险方面的良好特征。下图说明了这一结果，以及若干其他目前2 型糖尿病治疗的结果。
数据源：B. Zinman、W.E. Schmidt 等人，《糖尿病、肥胖及新陈代谢(Diabetes,Obesity and Metabolism)》14:77-82,2012 年
附注：Dorzagliatin II期试验为期12 周，且与26 周临床试验进行研究比较。
以往，2 型糖尿病患者的标准治疗方案强调需要降低HbA1c 水平。然而，目前的治疗指引建议治疗达到「复合终点」，包括不增重、不出现低血糖及减少HbA1c。下表载列所示2 型口服及注射2 型糖尿病药物从基线达到复合终点的情况。
# ITT，意向治疗；LOCF，末次观察推进法；LS，最小平方。*p < 0.05 使用利拉鲁肽1.8 毫克， 与除甘精胰岛素外的所有比较药物相比。
数据源：《糖尿病、肥胖及代谢(Diabetes,Obesity and Metabolism)》，2012 年第14 期，77 至82 页，B.Zinman, W.E. Schmidt 及其他作者
结果还显示，接受剂量每日两次75 毫克 Dorzagliatin 治疗12 周的患者实现了更好的血糖控制，稳态模型评估－胰岛素抗性降低及葡萄糖处置指数升高（一项β细胞功能综合指针）。我们亦注意到在停药一周后的第13 周稳态模型评估－胰岛素抗性及处置指数改善。
胰岛素抵抗
结果还显示，接受剂量每日两次75 毫克 Dorzagliatin 治疗12 周的患者实现了更好的血糖控制，稳态模型评估－胰岛素抗性降低及葡萄糖处置指数升高（一项β细胞功能综合指针）。我们亦注意到在停药一周后的第13 周稳态模型评估－胰岛素抗性及处置指数改善。
HOMA-IR：稳态模型评估－胰岛素抗性；DI：处置指数
数据源：D. Zhu、S. Gan 等人，《柳叶刀糖尿病与内分泌学( Lancet Diabetes andEndocrinology)》
不良事件与低血糖
258 名患者接受至少一剂研究药物并纳入安全分析。各组之间治疗期紧急不良事件的发病率近似。大部分不良事件(AE) 是轻微的，并被研究者视为与药物研究无关。概无死亡、药物相关严重AE 或药物相关严峻AE 的报告。
每日两次50 毫克组别的一名患者由于药物相关AE 而退出研究（眼睑水肿）。
每日一次75 毫克组别中的53 名患者中有三名(6%) 发生1 级低血糖、
每日一次100 毫克组别中的50 名患者中有两名(4%) 发生低血糖、
每日两次50 毫克组别中的51 名患者中有三名(6%) 发生低血糖，
及每日两次75 毫克组别中的51 名患者中有三名(6%) 发生低血糖；
安慰剂组别中概无患者有低血糖。
用药总患者中只有1%（2 名患者） 分类为2 级临床显著低血糖（按美国糖尿病学会界定为HbA1c 水平相等于或低于3.0 毫摩尔╱升），而每日两次75 毫克组发生率为2%（1 名患者）。
大部分低血糖情况是短暂的，并且在早期治疗时发生在首次用药患者（少于8 周的治疗）。概无严重3 级低血糖情况，并且在临床上未观察到血液学、泌尿学或临床生物化学参数（例如肝功能、肾功能及血脂）的明显异常趋势。
我们并无观察到任何组别有丙氨酸转氨酶或天冬氨酸氨基转移酶上升。12 导联心电图、体格检查，或生命体征中并无注意到不良影响（如收缩压及舒张压）。
我们II 期试验的一个主要目标是针对对默克的双重作用及完全激活GKA(MK-0941) 的先前研究发现，监察患者的血脂谱变化。从我们的II 期试验中，我们发现Dorzagliatin 并无对三酸甘油酯水平产生临床显著影响（长达12 周）。由于基因突变而激活GK可导致高胰岛素血症和低血糖，而三酸甘油酯水平没有变化，表明GK的激活并非与MK-0941 相关的血脂异常的主要原因。五种完成II 期试验的双重作用GKA中，只有两种（MK-0941 及AZD-1656）显示出三酸甘油酯升高，这两种药物具有近似的化学结构。因此，三酸甘油酯升高并非因为GK的激活，而可能与GKA的化学结构及导致2 型糖尿病的原因有关。
我们发现Dorzagliatin 在12 周治疗期间在所有治疗组别均有良好的耐受性，并无发生药物相关严重不良事件或严峻低血糖。于临床研究频繁报告的大部分不良事件及不良事件诱发性与安慰剂及Dorzagliatin 治疗组别并无重大差异。下表载列我们的II 期临床试验中治疗紧急不良事件(TEAE) 的概况。患者人数反映随机及单剂量给药的患者人数，其中包括后来已经终止参与试验的患者。
下表载列I 期试验的其他观察（并非TEAE）概况。
与药物有关的AE 为研究者判断为与研究药物「大概相关」或「可能相关」的AE，且一名病人于每个类别最多计数一次，但一个病人可能被分为多个类别。可能药物相关AE 主要为低血糖症（8 宗个案）头晕（4 宗个案）、血小板数量减少（4 宗个案）及高尿酸血症（血液中含有过多尿酸）（3 宗个案）。
我们亦观察到胆固醇总量，或低密度脂蛋白、收缩压及舒张压并无任何变动。
下表载列美国糖尿病学会于其《糖尿病医疗保健标准－2018 年(Standards of Medical Care in Diabetes - 2018)》载列的低血糖标准。
我们的结论是，Dorzagliatin 是一种精心设计的双效全GK激活剂，在中国2 型糖尿病患者中证明具有有效血糖控制效果及良好的安全性。我们认为，在为期12 周的II 期试验中，Dorzagliatin 表现出令人满意的临床疗效（根据美国FDA、EMA及国家药监局的建议， 若主要终点是HbA1c 水平在基线基础上的变化，对于评估糖尿病研究药物而言，为期12 周的时间具科学合理性）。
我们确定了剂量每日两次75 毫克的最低有效剂量(MED)，以进一步推进Dorzagliatin 进入III 期临床试验，作为对中国初治2 型糖尿病患者的单药疗法及对二甲双胍耐受2 型糖尿病患者的联合治疗。
我们的II 期试验结果于2017 年6 月9 日至13 日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国糖尿病学会第77 届科学年会上公布，且其结果亦已于2018 年5 月4 日于《柳叶刀糖尿病及内分泌学(The Lancet Diabetes and Endocrinology)》上公布。柳叶刀影响因子（计量学术期刊每年平均引用数目，用作其界别相对重要性的代表） 19.742将其排名为临床糖尿病与内分泌学期刊第一名。
多扎格列艾汀（Dorzagliatin）治疗12周，各剂量组血糖均持续下降，其中75mg BID组糖化血红蛋白（HbA1c）相比基线降幅达1.12%，显着优于安慰剂。
餐后2小时2h-PPG血糖也较基线显着降低达4.9mmol/L，同时，处置指数（DI）和HOMA-IR评分显着改善，即使治疗结束后1周，患者的DI和HOMA-IR评分仍然显着改善，提示停药后疗效的持续性。