【引言】重症急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis, SAP）是一种以胰腺组织自身消化、水肿、出血及坏死为特征的急腹症，其病情凶险，进展迅速。与轻中症胰腺炎不同，SAP的致死性并非源于胰腺的局部损伤，而是由其触发的失控性全身炎症反应所驱动1。这一过程常导致全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS）和多器官功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS），病死率高达20%-30%2。在现代重症监护医学中，连续性肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT）已成为救治SAP患者的基石性技术。然而，其应用理念已发生深刻转变：CRRT的角色已远超其作为“人工肾”治疗急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）的传统范畴。
SAP从一个局限于腹腔的器官炎症演变为致命的全身性疾病，理解这一病理生理过程，是认识CRRT为何是一种机制靶向性治疗的关键。
SAP的始动环节发生在胰腺腺泡细胞内部。多种致病因素可诱发细胞内病理性钙信号异常、线粒体功能障碍及内质网应激等一系列事件3。这些改变破坏了细胞内精密的区室化结构，导致溶酶体与酶原颗粒异常融合。在此环境下，溶酶体内的组织蛋白酶B（Cathepsin B）等激活了无活性的胰蛋白酶原，使其转变为具有活性的胰蛋白酶。被激活的胰蛋白酶随即触发了其他消化酶原的多米诺骨牌式激活，形成了“胰腺自身消化”的恶性循环。这一过程最终导致腺泡细胞大量坏死与凋亡，释放出大量细胞内成分，成为点燃全身炎症反应的第一批信号4。
腺泡细胞损伤后，细胞活化核因子kappa B（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB）的激活是级联反应中的一个关键枢纽事件5。NF-κB作为炎症反应的核心转录因子，在胰腺巨噬细胞及其他免疫细胞中被激活后，会启动大量促炎细胞因子和趋化因子的基因转录与释放，如同打开了“细胞因子风暴”的闸门，将局部损伤迅速放大为全身性反应6。
细胞因子风暴并非一个模糊概念，而是由一系列特定分子介导的病理过程，这些分子直接导致了SAP的全身性临床表现。
肿瘤坏死因子-α（TNF−α）：作为最早释放的核心细胞因子之一，TNF−α启动并放大了整个炎症级联反应。它能诱导发热、促进白细胞与血管内皮的黏附，并显著增加血管通透性，是导致早期液体丢失和循环不稳的关键因素7。
白细胞介素-1（IL−1β）：与TNF−α协同放大炎症信号，加剧低血压、休克等全身性效应8。
白细胞介素-6（IL−6）：是SAP中最重要的炎症介质之一，其血浆水平与疾病严重程度和预后密切相关。IL−6驱动肝脏产生C反应蛋白（CRP）等急性期反应蛋白，并是导致毛细血管渗漏综合征的核心分子。因此，IL−6是CRRT清除的关键靶标之一7。
白细胞介素-8（IL−8）：作为一种强效的趋化因子，IL−8大量招募并激活中性粒细胞。这些被激活的粒细胞在胰腺局部及肺、肾等远处器官聚集，释放蛋白酶和活性氧，造成二次组织损伤，尤其是在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生中扮演了重要角色7。
其他介质：除上述核心细胞因子外，白细胞介素-17（IL−17）等也可放大炎症反应9。同时，受损细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1），能在初始损伤后持续激活免疫系统，使炎症迁延不愈10。
这些细胞因子的协同作用，最终在临床上表现为SIRS，其诊断标准包括心动过速、呼吸急促、体温异常和白细胞计数异常。持续的细胞因子风暴导致广泛的血管内皮细胞损伤、毛细血管渗漏、血管内有效容量急剧减少，最终引发肾脏、肺、心血管等远处器官的功能衰竭，标志着病情已由SIRS进展至更为凶险的MODS阶段。这一从局部到全身的演变过程揭示了一个至关重要的事实：SAP的炎症反应具有极其迅速的动力学特征，促炎细胞因子的峰值通常出现在症状发作后的24至48小时内7。这不仅定义了一个稍纵即逝的“治疗窗口”，也为必须早期干预提供了坚实的病理生理学基础。若在细胞因子峰值过后才进行干预，不可逆的终末器官损伤可能已经形成，治疗效果将大打折扣。
表1：重症急性胰腺炎（SAP）中关键炎症介质及其病理生理作用7,8,10
在SAP的治疗中，CRRT的价值已从单纯的“人工肾”转变为一种复杂而精准的血液净化疗法。其治疗效果源于多种溶质清除机制的协同作用，其中，吸附作用在免疫调节中扮演了核心角色。
弥散（Diffusion）：血液透析的主要原理。溶质（如尿素、肌酐等小分子毒素）沿着浓度梯度，通过半透膜从血液移动到浓度较低的透析液。该机制对于清除小分子代谢废物效率极高 11。
对流（Convection）：血液滤过（hemofiltration）的主要原理。通过在膜两侧施加压力差，驱动血浆中的水分子（超滤液）跨膜流出，并“拖拽”溶质一同被清除。与弥散相比，对流在清除中分子量500-50000 Da的物质方面更具优势 11。
吸附（Adsorption）：是指血液中的分子直接与血液滤器膜的表面或其内部基质发生物理或化学结合而被清除的过程12。这是清除细胞因子（如IL−6, TNF−α）和DAMPs（如HMGB1）等大分子炎症介质的最主要机制。这些分子的尺寸较大，单纯依靠弥散或对流难以实现高效清除13。
在SAP的病理生理背景下，这些机制存在一个明确的重要性层级。弥散和对流对于处理并发的AKI和液体超载至关重要，这是CRRT的“肾脏替代”功能。然而，要实现阻断细胞因子风暴这一核心治疗目标，即“力挽狂澜”的免疫调节功能，吸附机制则占据了主导地位。一个仅仅依赖弥散和对流的CRRT治疗方案，虽然能处理疾病的后果（如AKI），却未能有效干预其根本原因（细胞因子风暴）。因此，具备强大吸附能力的滤器，才是实现机制靶向性治疗的关键所在。
血液滤器膜的选择并非一个简单的技术细节，而是一项重要的治疗决策。在SAP的治疗中，使用不同材质的滤器可能带来截然不同的临床结局。
PS与PES是标准CRRT治疗中最常用的滤器材料，具有优异的生物相容性，并且利用弥散和对流机制清除中小分子溶质的效率很高14。然而，它们存在一个致命的局限性：其材质本身几乎不具备对炎症细胞因子的吸附能力12。使用这类滤器时，对细胞因子的清除主要依赖于效率有限的对流作用，这使得其在调节炎症风暴方面力不从心。
与传统的聚砜膜相比，AN69系列膜在物理化学特性上有着根本性的不同，这赋予了其强大的吸附能力。AN69膜是由丙烯腈和甲基烯丙基磺酸钠共聚而成 15。其独特优势源于以下几点：
亲水性水凝胶结构：与疏水性的聚砜膜不同，AN69膜是亲水性的。其分子结构中的大量磺酸基团能吸引水分子，在膜的内部和表面形成一层水凝胶（hydrogel）基质16。
高负电荷特性：丰富的磺酸基团使AN69膜表面和内部带有强烈的负电荷12。
“体吸附”机制：上述两大特性共同造就了一种独特的“体吸附”（bulk adsorption）机制。首先，水凝胶结构使得膜的内部多孔网络对细胞因子等大分子具有高度的可及性，吸附不仅限于膜表面，更发生在膜的深层结构中。其次，膜的强负电荷通过静电引力，能够高效捕获并结合带有正电荷残基的阳离子性炎症介质（如IL−6, IL−8, HMGB1等），将其牢牢“锁”在膜的基质内12。这种深入膜内部的“体吸附”模式，使其总吸附容量和效率远超仅依赖表面吸附的滤器。
大量研究证实了AN69膜在清除炎症介质方面的优越性。
体外及动物实验证据：体外循环模拟实验显示，AN69膜对IL−6、IL−8、TNF−α及HMGB1的清除能力显著优于聚砜膜 16。一项经典的犬内毒素休克模型研究发现，与聚砜膜组相比，使用AN69膜进行血液滤过能显著改善动物的心输出量等血流动力学指标，研究者将此归因于AN69膜更有效地吸附了除TNF−α之外的其他炎症介质 14。
临床研究证据：临床研究进一步证实了AN69系列膜（包括经表面处理的AN69ST膜和功能增强的oXiris膜）的疗效。有研究对比了AN69ST膜与聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜，发现AN69ST在吸附HMGB1、TNF−α和IL−8方面更优，而PMMA膜则对IL−6的吸附能力更强，这提示未来或可根据患者的细胞因子谱选择最合适的滤器 10。在SAP和脓毒症患者中应用AN69系列滤器的研究，已观察到其与更低的病死率、更短的ICU住院时间等改善的临床结局相关 17。
综上所述，滤器的选择是一项主动的治疗干预。在SAP患者的治疗中，使用无吸附能力的聚砜膜，无异于只治疗了疾病的并发症（如尿毒症），而忽略了其致死的核心病理机制（细胞因子风暴）。AN69膜凭借其独特的物理化学特性，能够同时清除TNF−α、IL−6、IL−8、HMGB1等多种关键介质，从而更全面地阻断复杂的炎症网络，而非仅靶向单一分子。
表2：血液滤器膜性能对比分析：聚砜膜 vs. AN69膜
将前述的科学原理转化为临床实践，需要一个清晰、可执行的方案，涵盖“何时启动”、“剂量多大”和“何时停止”这三个核心问题。
基于指南的绝对指征：临床指南明确了启动CRRT的绝对指征，这是治疗的底线。根据《重症急性胰腺炎诊治指南》等权威文件，这些指征包括 18：
并发急性肾功能衰竭，尤其是出现少尿或无尿（尿量 ≤0.5mL·kg−1·h−1）。
早期（发病72小时内）伴有两个或两个以上器官功能障碍。
存在SIRS且经充分液体复苏等常规处理后效果不佳。
伴有严重且难以纠正的水、电解质或酸碱平衡紊乱。
并发胰性脑病。
早期、主动干预的理念转变：然而，当前新的证据正推动CRRT的启动时机从应对已发生的AKI，转向更主动地干预失控的炎症。一项重要的大样本回顾性队列研究发现，CRRT是SAP患者生存的独立保护性因素，在症状出现后36小时内启动CRRT，是预后改善的独立预测因子19。这与前述的病理生理学观察（细胞因子峰值出现于24-48小时内）完美契合，表明早期CRRT能够有效拦截炎症瀑布，防止其造成不可逆的器官损伤。其他研究也支持对APACHE II评分 > 8分或诊断为暴发性胰腺炎的患者，在发病72小时内尽早开始CRRT 20。尽管尚缺乏大规模随机对照试验（RCT）的最终定论，但现有证据和机制学原理强烈支持对高危SAP患者采取早期、主动的CRRT干预策略19。等待血肌酐显著升高或出现无尿等晚期AKI指征，可能意味着已经错过了最佳的免疫调节治疗窗口。
剂量的定义与选择：CRRT的“剂量”通常指总的滤出液速率（即超滤液速率+透析液速率），单位为 mL·kg−1·h−1。
标准剂量：通常为 20-25 mL·kg−1·h−1，此剂量足以满足肾脏替代治疗的需求。
高容量血液滤过（HVHF）：指剂量通常在 35-45 mL·kg−1·h−1 或更高的治疗模式 21。其理论基础是通过增加对流容量，来增强对中分子炎症介质的清除22。
基于证据的剂量推荐：
有研究显示，对于SOFA评分 ≥15 的重症脓毒症患者，采用AN69膜并将超滤速率提高至 >25 mL·kg−1·h−1，可能降低病死率 22。
一些专家共识或临床研究建议，对于暴发性胰腺炎可采用 >50mL·kg−1·h−1的剂量，对于严重脓毒症休克患者，采用 35-40 mL·kg−1·h−1的剂量有助于改善血流动力学 21。
因此，对于伴有严重脓毒症、休克或MODS的SAP患者，采用较高的治疗剂量（推荐范围 30-40 mL·kg−1·h−1）可能是更优选择。这种策略能够最大化对流清除，并与吸附性滤器的吸附作用形成协同效应，从而实现最佳的免疫调节效果。
CRRT的撤停应基于患者整体临床状况的持续改善，而非单一指标。目前尚无统一的停机标准，但可根据治疗目标达成情况来判断：
肾功能恢复：肾脏功能出现持续改善的迹象，表现为在不使用或减量使用利尿剂的情况下，尿量能稳定维持在 >0.5-1.0 mL·kg−1·h−1，且血肌酐水平趋于稳定或下降。
血流动力学稳定：休克状态纠正，血管活性药物（如去甲肾上腺素）剂量显著减少或完全停用19。
炎症反应受控：SIRS的临床表现（心率、呼吸、体温、白细胞）得到控制或消失，C反应蛋白、降钙素原等炎症标志物呈持续下降趋势20。
内环境稳定：酸碱失衡和电解质紊乱得到纠正，且在无CRRT支持下能够维持稳定；液体管理目标达成，无明显液体潴留20。
全身状况好转：其他受累器官功能改善（如氧合指数 PaO2/FiO2改善），整体疾病严重程度评分（如SOFA评分）呈下降趋势20。
表3：重症急性胰腺炎（SAP）中CRRT应用的临床建议摘要
重症急性胰腺炎的致死根源在于失控的全身性炎症反应，即“细胞因子风暴”。连续性肾脏替代治疗（CRRT）已成为扭转这一危局的关键干预措施，其核心价值在于其强大的免疫调节功能，而非仅仅是肾脏支持。
要成功应用CRRT力挽狂澜，必须遵循一个由坚实证据支持的治疗三联征：
早期启动：摒弃被动等待AKI的传统观念，在疾病早期（36-72小时内）主动干预，以拦截炎症级联反应的峰值，这是赢得治疗时间窗的关键。
充分剂量：对于病情危重的患者，应采用较高的治疗剂量（30-40mL·kg−1·h−1），以协同增强对流和吸附两种清除机制，确保干预的强度。
精准选择滤器：必须认识到，血液滤器的选择是一项核心治疗决策。选择具有强大吸附能力的滤器（如AN69系列膜）对于有效靶向SAP的根本病理生理机制至关重要，其在清除关键炎症介质方面的能力显著优于传统的无吸附性聚砜膜。
未来，亟需开展设计严谨的大规模前瞻性随机对照试验，以进一步验证并优化这一治疗策略，特别是对比不同滤器技术的临床结局，并为CRRT在SAP治疗中的精准应用提供更高级别的循证医学证据。
参考文献：
1. Iosif. Diana, et al. Journal of Mind and Medical Sciences,2024,11(1):10..
2. 中华中医药学会《重症急性胰腺炎中西医结合诊疗指南》起草组.临床肝胆病杂志, 2024, 40(6):1114-1125.
3. Tsomidis I,et al. Gastroenterology Insights. 2024; 15(2):303-341.
4. 侯文杰,等.临床急诊杂志, 2023, 24(5):266-271.
5. Mititelu A,et al. Expert Rev Mol Med. 2025;27:e9.
6. Glaubitz J, et al. Front Immunol. 2023;14:1279539.
7. Greer PJ,et al.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2022;323(5):G428-G438.
8. 李文龙,等.基层医学论坛, 2007, 11(8):3.
9. Li G, et al. Front Immunol. 2021;12:674803.
10. Nakamura Y, et al. Eur J Med Res. 2023;28(1):208.
11. Tandukar S, et al. Chest. 2019;155(3):626-638.
12. Monard C, et al. Blood Purif. 2019;47 Suppl 3:1-14.
13. Yadav D, et al.World J Crit Care Med. 2023;12(1):1-9. Published 2023 Jan 9.
14. Rogiers P,et al. Crit Care Med. 2003;31(4):1219-1225.
15. Liu MH, et al. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:6584631.
16. Thomas M, et al. Contrib Nephrol. 2011;173:119-129.
17. Wang HL, et al. World J Gastroenterol. 2015;21(20):6304-6309.
18. Guo XZ,et al.Journal of Clinical Hepatology / Linchuang Gandanbing Zazhi, 2019, 35(12).
19. Weng Y, et al. BMC Gastroenterol. 2025;25(1):592.
20. Jiang WZ, et al. Med Sci Monit. 2023;29:e939314.
21. 中华医学会肾脏病学分会专家组.中华肾脏病杂志, 2022, 38(11):9.
22. Lee K-H,et al. Membranes. 2021; 11(11):837.
*更多内容请点击下方小程序，操作视频、实用图表、思维导图等一站获取*
CN/MA/25/04--0826-04