mTORC1 是细胞内关键的“代谢总开关”，负责感知营养与生长信号，调控合成代谢和自噬过程。长期以来，科学家困惑于一个现象：RHEB 在体外难以激活 mTORC1，但在细胞内却极为高效。
研究突破：揭示 mTORC1 膜上激活机制
2025年9月17日，加州大学伯克利分校与意大利那不勒斯团队在 nature 发表题为“Structural basis for mTORC1 activation on the lysosomal membrane”的研究成果。通过冷冻电镜技术，团队解析了 mTORC1 在溶酶体膜上的逐步激活过程，揭示其如同多钥匙协同开启的精密“门控系统”。
四步激活机制：信号整合的“与门”逻辑
mTORC1 的激活需经历四个有序步骤，依赖多重信号协同：
第一把钥匙：RAG–Ragulator 定位
将 mTORC1 招募至溶酶体膜附近（约 100 Å），实现初步定位。
第二把钥匙：RHEB–GTP 接近
推动 mTORC1 进一步靠近膜表面，进入 ~40 Å 范围，为后续结合做准备。
第三把钥匙：RAPTOR 插入膜内
RAPTOR 亚基的“FM finger”结构插入脂质膜，触发部分激活。
第四把钥匙：mTOR 贴膜结合
mTOR 亚基直接贴附膜层，完成最终构象变化，酶活性达到峰值。
该机制解释了 mTORC1 必须同时响应氨基酸（通过 RAG）和生长因子（通过 RHEB）信号，形成类似“双重验证”的分子逻辑门控。
结构解析揭示动态激活过程
研究团队在人工脂质体中重建 mTORC1–RHEB–RAG–Ragulator–4E-BP1 复合物，并获得分辨率达 3.2 Å 的冷冻电镜结构。
中间态与完全激活态对比
中间态中 ATP 结合未到位；完全激活后，ATP 精准对接催化残基，如同锁芯转动到位。
关键残基功能验证
突变 RAPTOR（F1296/M1297）或 mTOR（K471/R472/K474）膜结合位点，显著降低 mTORC1 活性，证实“钥匙错配则门不开”。
膜曲率影响信号强度
小直径脂质体导致 mTORC1 活性下降，提示真实溶酶体的形态变化可能调节信号传导效率。
新发现：隐藏结合位点暗示调控复杂性
在 MLST8 亚基上发现新的 RAG–Ragulator 结合位点，与抑制因子 PRAS40 的结合区重叠，表明 mTORC1 激活涉及“抑制解除”机制，可能存在备用调控通路。
研究意义
该研究解答了 RHEB 为何仅在膜环境才能高效激活 mTORC1 的长期疑问——膜不仅是反应平台，更是分子精确定位的关键装置。这一发现深化了对细胞代谢信号整合的理解，为癌症及代谢性疾病治疗提供新的结构基础。此外，溶酶体膜形态本身可能成为调控细胞代谢的潜在靶点。