摘要：免疫调节是在不同水平由多因子参与的一种精细、复杂的免疫生物学现象，免疫系统任何一个环节发生异常都会使正常免疫调节失去平衡而影响免疫功能的发挥［1］。机体通过正负免疫学机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡和稳定。免疫细胞的调节作用除了细胞间的直接接触发生外，在许多情况下是由免疫分子所介导的。免疫分子主要有抗原、抗体、补体、细胞因子和免疫复合物。而免疫调节的遗传控制是其他免疫调剂的基础。免疫基因、免疫分子和免疫细胞等功能的正常发挥，构成生理条件下的免疫应答。增强或阻抑应答过程中的不同环节，可以人为地改变免疫应答的格局和后果，或使一些病理性反应得到干预和调变。免疫调节的意义是提高机体免疫力，排除外来抗原；减少对自身组织的损伤。
Abstract：Immune adjustment is a delicate and intricate immuno-biology phenomenon which are involved by multiple factors at different levels. Any anomalies of the immune system will lost balance and affect of the immune functions[1].The body control immune response intensity and time limit through the positive and negative immunological mechanism, in order to maintain the balance and stability of the body physiological function. In many cases immune adjustment is mediated by moimmunological molecules ,except the regulation effects between cells directly. Immune molecules are mainly antigens, antibodies, complement, cell factors and immunity complex.And the immune genetic adjustment control other immune adjustments.The normal of the exertion function of the immune gene、 immune molecules and immune cell constitute the physiological condition of immune response. Enhance or resistance in the different process of dioscorea response, can change immune response pattern and consequences artificially，Or make some intervention and modulation pathologically. The significance of immune adjustment is to enhance immunity, exclude foreign antigen, reduce their tissue damage.
关键词：免疫调节，免疫分子，免疫基因，共同参与
Kay words：Immune adjustment，Immune molecules，Immune gene，Common participation
一、分子水平的免疫调节
调节免疫应答的分子主要有抗原、抗体、补体、细胞因子和免疫复合物等。
1.抗原分子的免疫调节作用
抗原是免疫应答的始动因素，当有病原体入侵时被其捕获，经消化加工后，将抗原信息提呈给T淋巴细胞， 诱导产生一系列的免疫反应以清除感染[2,3]。
抗原的化学性质、剂量、进入的方式及他们之间的竞争等因素都会影响免疫应答。
1.1进入途径不同影响免疫应答的强度：
皮下注射可激发较强的免疫应答；
口服或雾化吸入易引起免疫耐受；
皮内和肌肉注射易引起免疫正应答；
1.2抗原剂量：
抗原剂量与免疫应答强度相关，在一定范围内免疫应答强度与抗原浓度成正比。
1.3不同化学性质的抗原所诱导的免疫应答类型不同。
蛋白质抗原既可激发体液免疫又可激发细胞免疫，能刺激抗体的类别转换及亲和力成熟的发生并诱导记忆性细胞；多糖及脂类抗原一般不能诱导MHC限制性的T细胞应答，刺激产生的抗体多为IgM，诱导体液免疫应答时不依赖于T细胞的辅助。
1.4抗原结构特点：
抗原的竞争：结构相似的抗原具有干扰特异性抗体应答的能力，实质是T细胞表位之间对MHC抗原结合槽的竞争。
免疫反应发生首先需要抗原刺激,但并非每种抗原进入身体都可刺激产生免疫反应。免疫反应的发生与否及其发生的强弱与抗原的量、性质、作用时间有关。抗原性弱的物质可因有不易吸收的油质或蜡质同时存在而增强对淋巴细胞的刺激，引起明显的免疫反应。在体内正常情况下有些抗原物质的抗原性被包裹起来不能显露，如眼的晶状体蛋白质，正常情况下与淋巴细胞隔绝，不能引起免疫反应。但当晶状体蛋白质外边包膜破裂,晶状体蛋白质释放出来，与淋巴细胞相互作用即引起免疫反应，反应并可攻击对侧的正常眼睛，称为交感性眼炎。而体内某些肿瘤细胞的抗原，通常掩盖在一些唾液酸残基等物质之下，不能刺激抗肿瘤免疫的产生，以致肿瘤抗原得以逃避免疫攻击。
2.抗体分子的免疫调节作用
抗体是机体内免疫反应的结果之一，抗体产生之后又可抑制其后的抗体产生，所以抗体也有免疫调节作用。
抗体由抗原刺激产生。抗体产生之后可以特异地与抗原结合，使抗原被清除，不能继续刺激免疫反应产生，这就是抗体反馈调节作用的道理。在抗原免疫动物前或免疫初期输入特异性抗体可使该动物产生相同特异性抗体的能力下降。这种负反馈调节可能与抗体可中和相应抗原移去抗原对免疫细胞的刺激、诱生抗独特型抗体有关。
抗体可对特异性免疫应答产生抑制作用，其抑制的机制有：①抗体与抗原结合后，阻断了抗原与BCR结合，从而阻断了B细胞应答；②IgG与抗原结合形成的复合物，其中的抗原部分与B细胞上的BCR结合，而IgG的Fc段与B细胞上的 Fc受体结合，结果使BCR与FcR发生交联，传入抑制信号，使B细胞不被活化。
动物实验表明，将抗体注入非免疫的机体内，可以阻止其后注入的抗原所引起的免疫反应，也就是说抗体能抑制免疫反应的发生,这现象用以预防新生儿溶血性疾病取得成功。人类除ABO血型外，还存在Rh血型抗原。若Rh的母亲怀有Rh的胎儿,少量胎儿Rh红细胞进入母体，刺激母体产生抗Rh抗原的抗体，这种抗体是能透过胎盘的IgG抗体。可威胁该母亲下一胎Rh的胎儿，由第一个Rh胎儿刺激母亲产生的Rh抗体,可经胎盘进入下一胎Rh胎儿体内,而使其红细胞溶解。若将抗Rh抗体给分娩了Rh胎儿的Rh母亲注射，由于进入母体的Rh抗原很容易被注入的Rh抗体所清除，因而也就抑制了Rh母亲进一步产生Rh抗体的可能,防止下一胎时新生儿溶血病的发生。
3.补体分子的免疫调节作用
3.1对细胞免疫和体液免疫的调节作用
3.1.1促进淋巴细胞增殖：
滤泡树突状细胞通过表面的C3b受体捕获C3b-抗原-抗体复合物，持续性活化B细胞；B细胞表面的CD21分子是C3b的受体，抗原分子和C3b的共价结合物可高效活化B细胞。
3.1.2抑制T细胞增殖：
实验证明，C3可抑制CTL的早期增殖，但对分化后的CTL无作用。C3b，C3bi及C3c能刺激人巨噬细胞释放PGE及其他各种PG，间接地抑制T细胞增殖。C3d片段也可抑制T细胞增殖，其机理尚待进一步研究。
3.1.3对抗体产生的影响：
纯化的C3a可抑制特异性抗体反应和非特异性多克隆抗体反应的能力，但并不影响T,B细胞的增殖。C5a可促进小鼠的特异性抗体反应。
3.1.4对淋巴因子产生的影响：
如巨噬细胞上同时存在C3a受体，则释放的IL-1要多4-12倍。在人或豚鼠的B细胞培养中加入C3b，上清中科检测到单核细胞趋化因子。但是将C3a经抗原或有丝分裂原刺激过的人外周血T细胞，则可抑制白细胞移动抑制因子的释放，但并不影响T细胞的增殖。因此说明，补体对淋巴因子的产生具有一定的促进或抑制作用。
3.1.5对K细胞的影响：
补体可经K细胞表面的补体受体促进ADCC效应，其作用机理可能是促进靶细胞和效应细胞的接触。
3.2对免疫复合物的调理作用：
免疫复合物和补体之间关系密切，它们之间相互作用，相互影响。免疫复合物可激活补体，激活的补体也可抑制免疫复合物的沉淀，防止因复合物车年而造成的组织损伤。补体能溶解免疫复合物、加速免疫复合物的清除作用。
在动物实验中，给予补体抑制剂或补体成分基因敲除后，动物AS病变减轻［4］，提示补体系统在AS的进展中发挥了重要的作用。
4.细胞因子的免疫调节作用
几乎所有的细胞因子都不同程度地参与不同种类免疫活性细胞的生长、分化、活化及发挥效应等过程，如T细胞在识别巨噬细胞递呈的抗原时，还须接受巨噬细胞分泌的IL-1的刺激才能进一步激活、增殖与分化。具有免疫调节活性的细胞因子种类繁多，包括IL,IFN,CSF,TNF,TGF-Β等。
细胞因子之间通过合成与分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络，这一网络是免疫细胞间相互影响与调节的重要方式。研究证实，IL-2、IL-4、GM-CSF、IL-1β、IP10、MCP-3等均有免疫增强的作用［5-8］。如T细胞产生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子，刺激B细胞的分化、增殖和抗体的产生；而B细胞产生IL-12调节TH1细胞活性和Tc细胞的活性。又如单核吞噬细胞产生IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子，促进淋巴细胞的功能；而淋巴细胞产生IL-2、IFN-r、GM-CSF等细胞因子调节单核吞噬细胞的功能。细胞因子诱导的杀伤（cytokine induced killer，CIK）细胞在体外可大量扩增，并有强的生物学效应。可直接杀伤肿瘤细胞并且能调节和增强机体的免疫功能，对正常细胞无影响，具有增殖速度快、杀瘤活性高、抗癌谱广等［9］作用，据文献报道［10］，CIK细胞过继性免疫治疗能够改善晚期肿瘤患者食欲、体力、睡眠，减轻疼痛，提高生活质量和延长生存时间。
5.免疫复合分子的免疫调节作用
5.1.IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用
5.1.1 IgM形成的免疫复合物激活补体，产生C3dg并结合与抗原表面
5.1.2 B细胞表面CD21结合C3dg，通过CD19传送信号协同受体与BCR交联导致B细胞活化。
IgM是近期感染的标志，该指标有助于早期诊断。IgM在早期免疫防御中具有重要作用，是血管内抗感染的主要抗体。崇梅等[11]的研究表明，RRTI患儿IgA、IgM含量均低于健康儿童，经治疗后这些指标升高。
5.2IgG形成的免疫复合物具有负反馈作用
5.2.1封闭作用：IgG 与BCR竞争抗原
5.2.2交联抑制：IgG形成的免疫复合物上的游离抗原表位与BCR结合；免疫复合物上的抗体Fc段与FcγRIIB结合；
BCR与FcγRIIB交联，导致B细胞产生抑制信号，阻断B细胞应答。
IgG在血清中含量最高，是血液和细胞外液中的主要抗体成分，发挥重要免疫学效应。IgG是抗感染的主要抗体，大多数抗菌、抗病毒抗体和抗毒素都为IgG类。根据IgG重链氨基酸排列顺序、链间二硫键位置和数目不同分为4个亚类，IgG亚类有其“抗原限制性”存在[12] 。IgG1 和IgG3 为抗蛋白质抗原(如病毒、细菌菌体及其α毒素等) 的主要抗体,如二者缺陷易发生病毒感染和产生外毒素的细菌感染；IgG2 和IgG4 是抗多糖抗原(如肺炎球菌、流感杆菌的荚膜多糖等) 的主要抗体，一旦缺陷易发生肺炎球菌、链球菌、流感杆菌等感染[13]。
二、基因水平的免疫调节
免疫调节的遗传控制是其他免疫调剂的基础，控制免疫应答的基因主要有两类：一是编码识别抗原分子的基因，如免疫球蛋白基因和T细胞抗原受体基因，这类基因产物是免疫系统识别“自己”与“非己”的物质基础，也是决定免疫应答特异性的分子基础；二是编码控制免疫应答分子的基因，存在于MHC中，主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因和控制机体对特定抗原发生免疫应答能力的基因。后者又称为免疫应答基因(immune response gene Ir基因 )，人的Ir基因位于HLAⅡ类基因区内。由于HLAⅡ类基因编码分子的多肽结合部位构型不同，因而与抗原肽结合并刺激TH细胞的能力也不同，由此实现Ir基因对免疫应答的遗传控制。
1.免疫球蛋白基因immunoglobulin genes
为表达免疫球蛋白（即抗体）的基因，它具有表达抗体分子多样性的复杂机制。抗体分子的H链及I链（还有κ链及λ链）的肽链，分别由可变区（V）及恒定区所构成。在通过生殖细胞而传递的基因（germ line genes）中，这些表达各个肽链的基因形成多重基因族。例如小鼠，其κ链基因有从数十到数百个可变区基因族（V基因族）和一个恒定区基因族（C基因族）并列于染色体上，而λ链基因为数个V基因族和数个C基因族，H链基因为从数十至数百个V基因族和约十个C基因族（H链的C基因族决定免疫球蛋白的同型，即各等级和亚等级。在这些V及C基因族之外，在可变区与恒定区的连结部分有4个表达几个氨基酸的J基因族，另外在H链上有表达V基因族与J基因族间多变异部分的3个D基因族。这些基因（属于一个族的各基因也是一样）不是连续存在，而是离开的，中间夹有内含子（即不直接决定抗体氨基酸排列顺序的DNA）。另外，表达IgG抗体的H链的三个区域和一个铰链区，也夹杂着内含子。产生抗体的细胞只产生一个具有抗原特异性的抗体，从这许多基因之中H链和L链各选出一个V基因，使与一组的C基因组合起来形成抗体；另外，V基因虽有多数，但只这些还不能决定抗体的多样性，可能在个体发生的阶段中，由于反复出现体细胞突变，从而形成了具有不同核苷酸排列顺序的V基因。
编码免疫球蛋白轻链和重链的基因，它们分别位于不同染色体上。可变区基因片段V、D、J在淋巴细胞发育中发生重排；恒定区基因C包括决定免疫球蛋白类别和型别的各种基因。
结构功能
免疫球蛋白基因属于一种超基因家族，是由基因家族和单基因组成的大基因家族，结构上有程度不等的同源性，但功能不同．
2.T细胞抗原受体基因
TCR基因的结构和重排与Ig基因有许多相似之处。TCR基因也有两种构型，即胚系型和重排型。
在胚系中，编码TCR多肽链的DNA是由几个分隔开的DNA片段组成，在胸腺细胞中重排后，形成编码一条完整多肽的基因。TCR多肽链可变区基因是由2～4个基因片段通过重排连接在一起。V基因片段编码信号序列和可变区氨基端95～100个氨基酸残基；J基因片段编码可变区羧基端13～23个氨基酸残基。
TCRβ、δ链V区基因除V、J基因片段外，还有1～2个D基因片段，编码V与J之间数个氨基酸残基。TCR不同多肽链可变区基因的重排可有V-J、V-D-J或V-D-D-J等几种方式。TCR多肽链C基因片段通常由3～4个外显子所组成，位于J基因片段的下游。与IgC基因片段不同，TCr C基因片段是由数个外显子编码一个结构域，如β链的连接肽（connecting peptide)是由3个分隔的外显子所编码。
人类CD4+T细胞根据其分泌的细胞因子不同至少可分为Th0、Th1、Th2三个亚群。Chen等［14］在研究T细胞亚群与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的关系时将Th1/Tc1、Th2/Tc2细胞分别称为Th1型、Th2型细胞。Th细胞间的平衡状态与多种疾病的发生发展密切相关，Dominguez等［15］认为 Th1/Th2细胞间的平衡，是体内体液免疫及细胞免疫间重要的调节枢纽。
3.主要组织相容性复合体(MHC)
抗原呈递细胞（单核／巨噬细胞）调节免疫反应的作用是与某些基因产物（主要组织相容性基因产物）密切联系，抗原呈递细胞对免疫反应的调节作用也是最能说明免疫相关基因控制免疫反应的例证。
MHC是一群组成复杂的基因，这组基因编码的蛋白质在细胞膜表面，称MHC抗原。主要有两大类,一类与产生移植排斥反应有关，另一类则与免疫调节有关。编码后一种抗原的基因称免疫反应基因。在小鼠由免疫反应基因编码的蛋白质称Ia抗原，Ia抗原与活化T细胞有密切关系。不同品原的小鼠对同一种抗原产生免疫反应的强弱很不相同，因为它们的免疫反应基因结构不同，编码Ia抗原不同，活化T细胞能力也不同。因此免疫反应基因的结构定位，免疫反应时Ia抗原在细胞间相互作用中的功能，是在分子水平研究免疫调节的重要方面。
众所周知，抗原进入抗体后首先活化T细胞,而T细胞只有与抗原呈递细胞表面与MHC产物相结合的抗原结合，才能被活化,这就是说游离的抗原、未经巨噬细胞处理加工的抗原、尚未与自身的由组织相容性基因编码的蛋白质成分 （也就是MHC产物）结合的抗原不能引起免疫反应，所以说抗原呈递细胞表面的抗原和MHC基因产物是起动免疫反应的重要环节,它不仅决定反应是否发生，而且决定反应的类型（产生细胞免疫还是产生抗体）。通常机体能以不同的反应方式来应付不同的病原生物感染，例如病毒感染时机体常产生细胞毒细胞(T)去杀死有病毒寄生的细胞。细菌感染时，机体产生能结合补体的抗体去清除细菌。某些所谓胞内寄生病原菌如结核菌、伤寒菌对巨噬细胞的吞噬、杀伤有抵抗力，而机体能使巨噬细胞活化，使它吞噬、杀死病原生物的能力增强，能吞噬消灭整个有病原菌寄生的细胞。已有大量事实证明单核巨噬细胞和免疫反应相关基因在这种调节中起着重要作用。体内不同部位存在着不同类型功能各异的单核巨噬细胞，如皮下组织中的朗格汉斯氏细胞可引起迟发过敏反应，而淋巴滤胞中的树突样细胞则有利于诱导 B细胞变成产生抗体的浆细胞。动物实验证明MHC产物有调节免疫的反应作用。实验证明MHC分子限制T细胞对抗原的识别，如，Th细胞与APC的MHC基因型一致时，Th细胞才能被激活。MHC分子还可限制CTL对靶细胞的杀伤，CTL仅杀伤MHC分子基因型相同的靶细胞。
目前用免疫基因治疗某些疾病已经形成一种趋势，其优点是显而易见的，治疗过程中无需多次反复全身应用细胞因子，毒副作用小，安全性高，抑癌持久，并可通过多种途径调动机体的免疫反应。目前免疫基因治疗主要停留在动物实验阶段，有些已进入临床Ⅰ，Ⅱ期试验[16]。人类的智慧是无穷的，在飞速发展的“分子时代”，经世界各国学者们的不懈努力，通过基因治愈肿瘤是大有希望的。
三、 总结
严格说，免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的生理性反馈。例如，针对病原体的入侵，机体一方面动员免疫系统的各种成分产生快速和足够强的应答，清除病原体；另一方面，高强度的应答可导致内环境稳定（homeostasis）的偏移，甚至诱发程度不同的病变和组织损伤。机体在病原体清除之后必需作出相应的反馈调节。
其实，机体在长期进化中，随着免疫系统发育趋于完善，孕育了各种有效的调节手段，维持内环境的稳定。从分子、细胞、整体及群体不同水平了解目前已逐步得以阐明的一些天然存在的生理性反馈调节机制，有助于对临床疾病，特别是因调节机制失效而引起的自身免疫、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的防治，提供有效的干预手段。
总之，免疫调节机制是机体的复杂的生理功能，涉及多种细胞、分子的作用，并在免疫反应基因控制之下。此外神经内分泌系统对免疫反应的调节也越来越受到重视。有效的、精密的免疫调节机制是机体保持自身耐受，对外来抗原产生适度免疫反应，并抑制过度或有害的免疫反应的重要保证。免疫调节功能下降或丧失在临床上引起严重后果的例子屡见不鲜例如因接受器官移植,为保持移植物不被排斥需使用免疫抑制药物，药物抑制了有调节功能的细胞，破坏了正常的免疫调节功能，造成严重感染或肿瘤发病率的增高。另外，随着年龄增长胸腺功能减退，Ts细胞功能下降，免疫调节能力丧失，自身抗体产生，肿瘤发病率增高。因此对免疫调节机理的认识在预防和治疗自身免疫病或肿瘤方面都有重要实用意义。
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