首个评估硝酸甘油软膏用以预防即刻重建术后皮瓣坏死的随机试验

乳房皮肤的血液供应来自于下面的乳腺和皮肤的真皮和真皮下丛1。在乳房切除术中，皮肤的血液供应受到损害，这可能导致浅层或全层乳房切除术皮瓣坏死。这些区域在术后第一周变得明显，可导致延长恢复、延迟辅助治疗和不满意的重建结果2,3。

乳房切除术皮瓣坏死是一种常见的并发症，发生在18%-30%的患者接受乳房切除术和立即重建2–5。随着保留乳头的乳房切除术和直接植入种植体重建等技术的发展，该并发症的发生率有所增加，这已成为许多中心的普遍做法6–8。发生这种并发症的其他危险因素也包括年龄增长（>65岁）、肥胖（体重指数>30）、大乳房(乳房切除术体重>800g)、倒T切口、既往放疗和主动吸烟9–13。

激光辅助多糖花青绿色染料血管造影(SPY Elite；诺瓦达克，博尼塔斯普林斯，佛罗里达州)是最近引入的一种术中工具，可能有助于确定灌注减少的区域，从而使外科医生更准确地切除这些区域乳房切除术皮瓣坏死的预防取决于外科医生在术中的临床判断来评估需要切除的乳房切除术皮肤。尽管SPY Elite已经被证明具有高度的敏感性和特异性，但它是一个昂贵的工具，在大型中心之外并不容易获得。最近的一项成本分析显示，只有在高危患者(例如，体重指数>30，乳房切除术体重>800g)才具有成本效益16。乳房切除术皮瓣坏死的理想预防措施是简单、廉价、易于使用。

硝酸甘油软膏是一种有效的局部血管扩张剂，通过扩张动脉和静脉来增加向皮肤的局部血液流量17。在动物模型中，频繁使用2%硝酸甘油软膏后，它已被证明可以提高皮瓣的存活率。硝酸甘油软膏最初被描述用于治疗心绞痛，目前正被用于帮助新生儿肛裂、压疮和周围组织缺血的愈合17,19–22。1993年，Fan等前瞻性评估单剂量术后硝酸甘油软膏（1ml，5mg）对根治性乳房切除术（无重建）患者皮肤皮瓣的影响，发现硝酸甘油应用显著降低乳房切除术皮瓣坏死率从60%（40例对照组患者24例）至19%（42例硝酸甘油治疗患者8例），无任何副作用23。2010年，在一项大型随机试验（>6000名患者）中，Kutun等人评估了硝酸甘油透皮贴片[硝化药物（诺华，瑞士巴塞尔），50毫克，每天8小时，连续5天]对未重建改良乳房切除术患者的疗效，发现乳房切除术皮瓣坏死的疗效显著降低（39.5%对9.3%），副作用最小（10%的患者头痛，与对照组相似）24。尽管有这些证据，硝酸甘油软膏目前还没有用于预防乳房切除术皮瓣坏死，也没有研究评估硝酸甘油软膏对乳房切除术后立即重建患者乳房切除术皮瓣坏死率的影响。

本研究的主要目的是评估与接受安慰剂的患者相比，单次术后应用硝酸甘油软膏[2% 硝酸甘油 (E. Fougera & Co., a division of Nycomed U.S., Inc., Melville, N.Y.), 45 mg]是否会降低接受乳房切除术并立即重建乳房的患者的乳房切除皮瓣坏死率。次要目标包括评估硝酸甘油软膏对乳房切除术皮瓣坏死的治疗（敷料和/或清创和闭合和/或清创和闭合）以及对早期并发症的治疗，如血清肿、血肿、感染、切除和包膜挛缩。

病人和方法

该研究得到了不列颠哥伦比亚大学临床研究伦理委员会的批准（2012年9月20日）。加拿大卫生治疗产品理事会批准了硝基投标（硝酸甘油软膏2%）的超说明书使用许可（2012年8月29日）。从2012年12月开始，对所有年龄在21岁至69岁之间、在三个大学附属中心接受保留皮肤或保留乳头乳房切除术后立即进行乳房重建的患者都进行了审查，以获得研究资格。患者由参与研究的外科医生（或其指定的外科医生）招募，并在手术当天上午在办公室或术前护理单位获得知情同意。有以下病史而不能使用硝酸甘油的患者被排除在研究之外，包括：心功能不全、低血压、对亚硝酸盐敏感、严重肝损伤、青光眼、甲状腺机能亢进、近期头部创伤、严重贫血或服用某些药物（即阿替普酶、阿司匹林、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或噻嗪类）25。

样本量计算

我们回顾了2008年至2011年在我们机构进行的乳房切除术皮瓣坏死率，从10.5%到38.3%不等。假设安慰剂组的比率为20%，并考虑临床意义上的比率降低50%，计算出每组200名患者的样本量，共400名患者（α=0.05，双侧；β=0.20）。计划在50%的患者被计入后进行一次中期疗效分析。停止界限（P<0.001）被使用。

数据收集

术前、手术和术后病例报告表格用于前瞻性的数据收集，并由外科医生完成。术前病例报告表收集了以下信息：出生日期、体重指数、吸烟状况、病理、活检或肿瘤切除术史、放射暴露、化疗暴露、激素治疗、医学共病、乳房测量包括胸罩大小、乳房上睑下垂和以前的疤痕。

手术病例报告表收集以下信息：手术干预的日期和细节，包括普通外科医生、整形外科医生、局部麻醉的使用、乳房切除术类型、侧性、乳房切除术标本大小、淋巴结取样、异体装置类型/大小、脱细胞真皮基质大小和厚度、自体皮瓣细节、乳房切除术切口和乳房切除术皮瓣厚度评分。在术后每次就诊时的术后病例报告表格中收集了以下信息：切除引流管的时间；早期并发症，如感染、血清瘤和血肿；乳房切除术皮瓣坏死的存在和细节（例如，浅层或全厚度；位置和大小；治疗）；以及需要术后化疗、放疗或激素治疗。

随机化和软膏的应用

英属哥伦比亚大学临床流行病学和评估中心的一名高级统计学家使用Stata 11.0软件包(StataCorpLP，德克萨斯州大学站)创建了随机化序列。随机化由一名外科医生进行分层，并使用不同大小的排列块。随机分组列表被提供给了一名不参与患者招募或治疗的研究协调员。没有其他人可以访问这个随机化列表。硝酸甘油软膏（硝酸甘油2%）用于其最初的60克包装，以避免与加拿大卫生部门要求的污染、杂质和稳定性相关的问题。安慰剂是由一名大学附属药剂师准备的，由白色石炭酸、无水羊毛脂和润肤霜组成的惰性化合物，在颜色和浓度上与硝酸甘油软膏相同。然后，两个软膏管都用胶带圆周覆盖，使外科医生、病人和研究小组无法辨别。一个软膏管每60克管子大约提供20个剂量。在手术时，研究协调员为下一步治疗分配查阅了随机化名单，并将研究药物送到手术室。

乳房切除术由英属哥伦比亚大学的普通外科医生使用电灼术进行，然后由乳房重建项目的五名整形外科医生成员进行重建。

在手术包扎时，由主治整形外科医生从乳房中心向周边集中涂抹一层薄薄的药膏，剂量为45毫克硝酸甘油软膏（相当于测量条上的7.5厘米）（图2）。软膏和敷料被放置至少48小时。在接受双侧乳房重建（通常是一侧接受预防性乳房切除术）的患者中，只有普通外科医生进行的乳房切除术（治疗性乳房切除术）接受研究药物，以避免对侧乳房硝酸甘油软膏的潜在效果。所有患者术后均入院至少24小时。

中期分析

2014年2月24日，在将165例患者随机分组后，进行了中期分析。所有随机的患者被纳入他们被分配的组（意向治疗）。中期报告被送到我们机构外的两名独立的整形外科医生那里进行独立审查。根据中期报告的研究结果，为了证明其疗效，该研究提前停止了。

统计分析

为了描述患者群体，对治疗组的基线变量进行描述性统计。如果数据出现倾斜，则用平均±SD或中位数（第10位和第90百分位数）总结连续变量。分类变量按频率（百分比）进行总结。组间比例比较采用皮尔逊卡方检验。计算组间差异的点和区间估计数。我们还进行了二次分析，调整了已知的乳房切除术皮瓣坏死的风险因素。这些因素是根据文献回顾和外科医生的经验预先确定的，包括年龄超过65岁，体重指数大于30，积极吸烟，术前放疗史，乳房切除术后重量大于800克，Wise-pattern切口，乳头切除术，以及直接植入式重建5–13。我们还对硝酸甘油的影响的效果是否随危险因素的数量而变化进行了探索性分析。对上述每个危险因素均得分为1分。总的风险分数是由八个分数的总和来计算的。所有的分析都是用Stata 11.0进行的，所有测试均为双侧进行。

Fig. 2. 用于计量研究用软膏的Nitro-Bid测量条（7.5厘米）。(来自Paladin Labs, Inc. 产品专论。Nitrol 2%。可在以下网站查阅：http://paladin.lateshowlabs.com/wp-content/ uploads/PM-approved_Nitrol_14Apr2009_CN128917_V2.0_ EN.pdf. Accessed January 12, 2015.)

结果

165名患者参加了这项研究，其中85人被随机分配到硝酸甘油软膏组，80人被随机分配到安慰剂组。在治疗组的85名患者中，有一名患者没有得到分配的药膏，有两名患者因为低血压而在恢复室里擦掉了药膏，没有解除盲法。没有病人失去随访，所有的随机病人都包括在他们分配的组别中（图3）26,27。

治疗组和安慰剂组之间的患者人口统计学特征和基线特征相似（表1），乳房基线特征（表2）和手术特征（表3）也相似。

所有患者至少有27天的随访，随访时间足以发生乳房切除术皮瓣坏死。本队列中有24.2%（165例中的40例）发生乳房切除术皮瓣坏死。与安慰剂相比，接受硝酸甘油软膏的组[15.3%（13）]，27（33.8%）；p=0.006]（表4）。在治疗组和安慰剂组之间的乳房切除术皮瓣发生率的差异为18.5%(95%CI，5.3-31%)。坏死的严重程度是一致的。坏死率的差异反映在清创率和伤口闭合率的降低上（表4）。2.4%的病例（165人中有4例）发生了同种异体整形装置的移植，每组2例。

一项辅助分析调整了身体质量指数大于30，年龄大于65岁，积极吸烟，术前放疗，乳房切除术重量大于800克，Wise-pattern切口，直接植入式重建，以及乳头保留式乳房切除术，得出类似的估计差异为17.5%（95%CI，5.0至30.0%）。

Fig. 3. 试验报告统一标准流程图。血压、血压。(From Schulz KF, Altman DG,

Moher D; CONSORT Group. CONSORT 2010 Statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. Ann Intern Med. 2010;152:726–732; and Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trial. BMJ 2010;340:c869.)

还进行了一项探索性分析，研究硝酸甘油软膏对不同风险因素组的影响（表5）。总危险因素评分范围为0~4分。由于数量较少，我们将类别3和类别4合并。与预期的一样，安慰剂组发生乳房切除术皮瓣坏死的风险随着评分的增加而增加。在所有危险类别中，硝酸甘油组发生乳房切除术皮瓣坏死的风险均较低。25.5%的患者（165例中的42例）发生早期并发症，如血清肿、血肿、感染和早期包膜挛缩，两组的情况相似（表6）。最常见的早期并发症是血清肿，在12.7%的患者（165例中的21例）中发生。在接受硝酸甘油软膏的患者中，有2.4%出现严重头痛，而安慰剂组中这一比例为0%。报告有2例接受硝酸甘油软膏的患者出现低血压。在这两种情况下，低血压并没有随着去除研究软膏而解决，可能归因于其他因素。

中期分析的结果不满足预先设定的停止边界(即p≤0.001)。然而，鉴于硝酸甘油组的乳房切除术皮瓣坏死率大幅下降，调查人员不再处于个人平衡状态，并认为继续对患者进行随机分组是不道德的。进行了条件性的功率计算；如果试验继续进行到结束，假设两组患者的乳房切除术皮瓣坏死率为25%（观察到的比率），则检测到硝酸甘油显著益处的概率为82%。

Table 1. 安慰剂治疗组和硝酸甘油治疗组的患者人口统计数据

Table 2. 安慰剂治疗组和硝酸甘油治疗组的乳房特征

讨论

据我们所知，这是第一个评估使用硝酸甘油软膏预防接受乳房切除术和即刻重建的患者的乳房切除术皮瓣坏死的随机试验。我们的研究表明，在手术敷料时使用单次45mg剂量的硝酸甘油软膏可将乳房切除术皮瓣坏死的发生率减少一半以上。降低18.5%的绝对风险意味着需要治疗5.4%。在使用硝酸甘油软膏治疗的患者中，我们还发现全乳切除术皮瓣坏死减少了约50%，这意味着需要手术清创和闭合的病例也有类似的减少。此外，在将患者分为危险因素亚组后，在接受硝酸甘油治疗的患者中，所有危险类别的乳房切除术皮瓣坏死均出现减少。考虑到每个亚组的患者数量和事件数量较少，我们无法确定治疗效果是否会随着危险因素的增加而增加（或减少）。总的来说，这些发现表明，硝酸甘油软膏增加了对损伤皮瓣的灌注，从而减少了该患者群体中皮瓣坏死的发生。

局部硝酸甘油的作用机制是通过血管壁的平滑肌松弛，从而促进静脉和动脉的扩张17。内皮依赖性血管松弛障碍对皮瓣坏死的发展很重要，这一过程可以通过硝酸甘油或其他一氧化氮供体来缓解28。硝酸甘油还可能诱导内皮细胞合成前列环素，前列环素是一种已知的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，它可能通过减少小血管的血栓形成来促进皮瓣的存活29。1984年，Rohrich等人首次在动物模型中研究了硝酸甘油软膏，发现在大鼠（89.4%对68.9%的皮瓣面积存活率）和猪（74.1%对50.5%的皮瓣面积存活率）中，术前使用30毫克的剂量，每6小时一次，持续3天，可以显著提高轴心型皮瓣的存活率18。1985年，Nichter等人研究了硝酸甘油透皮垫对大鼠随机模式皮瓣的影响，使用每日5毫克剂量，持续2周。与对照组相比，他们的皮瓣存活率没有差异，但这可能是由于在他们的方案中使用的每日剂量或经皮分娩要小得多30。1年后，在对接受尿道下裂修复的儿童阴茎皮瓣的试验中，硝酸甘油软膏首次用于人体的皮肤皮瓣，并被发现可以提高皮瓣的存活率31。

硝酸甘油软膏也与其他血管舒张剂如肠内苯苯地平和静脉注射别嘌呤醇进行了比较，发现在治疗大鼠失败的随机模式皮瓣方面具有优势32,33。观察硝酸甘油对随机模式皮瓣影响的最实质性的动物研究包括61只大鼠，随机分为6个局部治疗组中的一个，术后立即治疗，每6小时治疗一次，持续1周。虽然单独局部硝酸甘油可改善皮瓣的存活率，但联合局部硝酸甘油和局部水杨酸三胺显示出最大的皮瓣挽救能力34。

尽管大多数动物研究显示，使用硝酸甘油软膏可以增加皮瓣的存活率，但有三项研究显示缺乏益处31,35,36。在所有这些研究中，使用的硝酸甘油剂量很低（5毫克），这可能是没有发现显著效果的原因。

在以前的硝酸甘油和乳房切除术皮瓣的临床研究中使用的剂量范围从单次应用5毫克到50毫克每日经皮方案，持续5天23,24。本研究中使用的剂量（45毫克，3英寸）是使用这些先前的研究作为指南，并通过咨询学术心脏病专家来确定的。我们选择了单一的45mg剂量，以保持方案简单而有效，并允许在发生不良事件的情况下进行患者监测。该剂量适用于单个乳房，在治疗双乳房时应谨慎。将剂量加倍或将剂量分割到更大的表面积可能对患者的血压有更大的影响。

在这项研究中，安慰剂组的乳房切除术皮瓣坏死的总发生率高于我们的估计（33.8%），但与文献中的发生率相似37,38。这一比率也与我们机构自采用保留乳头的乳房切除术和直接种植体重建后，乳房切除术皮瓣坏死的显著增加相一致。尽管乳房切除术皮瓣坏死的风险较高，但这些较新的技术可以获得更好的美学效果，通常只需一个阶段，因此受到患者和外科医生的青睐。

在该队列中发现的并发症与以前的研究一致38,39。与安慰剂组相比，治疗组的总体并发症发生率略有下降（22.4%对28.8%）。由于乳房切除术导致皮瓣坏死而植入的假体装置很少发生（2.4%），因此只有在更大的队列中才能发现该并发症的显著减少。在治疗组中，有两名患者报告了严重的头痛，这可能是硝酸甘油软膏的副作用。两名接受硝酸甘油软膏的患者确实发生了低血压，但可能是由止痛药和复苏不足引起的，因为低血压在移除软膏后仍然存在。头痛和低血压仍然是硝酸甘油软膏的可能的并发症，术后应立即监测患者的血压。

Table 3. 安慰剂治疗组和硝酸甘油治疗组的手术因素

Table 4. 安慰剂治疗组和硝酸甘油治疗组的乳房切除术皮瓣坏死

Table 5. 安慰剂组和硝酸甘油治疗组的乳房切除术皮瓣坏死危险因素评分和乳房切除术皮瓣坏死率

Table 6. 安慰剂治疗组和硝酸甘油治疗组的并发症发生率

本研究的优势包括随机对照试验设计、盲法药膏分配、几乎完美地坚持治疗分配，以及100%的随访率。此外，我们的研究结果适用于大多数乳腺癌患者，尽管建议老年患者和服用降压药物的患者谨慎，他们可能对硝酸盐更敏感。这些患者被排除在研究之外，但此后一直使用硝酸甘油软膏进行常规治疗，没有任何不良事件。

这项研究的一个局限性是，它是在一个单一的中心进行的，尽管涉及到三个不同的地点。乳房切除术皮瓣坏死是一种多因素的并发症，因机构的不同而差异很大。乳房切除术皮瓣坏死率较低的中心，硝酸甘油软膏可能没有明显的效果。然而，考虑到干预的简单性和低并发症的概况，它仍然是对其他预防措施的一个简单的补充。需要进一步的研究来确定每个乳房治疗双侧乳房切除术皮肤的适当剂量。还需要临床研究来帮助阐明重复应用或联合外用软膏（如硝酸甘油/曲胺/水杨酸盐）是否可以进一步降低乳房切除术皮瓣坏死率。

结论

在接受乳房切除术并即刻重建的患者中，在乳房皮肤上单次使用硝酸甘油软膏（45毫克，3英寸）可将乳房切除皮瓣坏死的发生率降低一半（从33.8%降至15.3%），需要治疗的数量为5.4。在乳房切除术皮瓣上涂抹硝酸甘油软膏是预防乳房切除术皮瓣坏死的一种简单、易得和负担得起（3美元）的措施。在高风险患者中，它可以与其他方式相结合，以优化患者的结果。作者建议，预防乳房切除术皮瓣坏死的简单而经济的方法包括对所有接受乳房切除术并即刻进行重建的患者使用硝酸甘油。

文献略

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