产业漫谈 | 第12期 PROTAC技术及产业进展（上篇）

蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）技术是近年来发展起来的一种有效的内源性蛋白降解工具。PROTAC的概念于2001年由耶鲁大学的Craig Crews团队和加州理工大学的Deshaies团队首次提出，是靶向蛋白降解技术起步最早、研究最为成熟的系统。作为新兴治疗药物，PROTAC拓展了可成药靶标的覆盖范围、并具有克服耐药性和降低靶标关联毒性（On-target toxicity）方面表现出巨大的优势，因此在生物医药领域引起了学术界、产业界和投资界引起广泛关注，也为药物开发提供新的思路。

本期，我们将从PROTAC技术的结构特征、作用机理、技术优势、产业投资及进展等情况逐一为大家梳理。

PROTAC药物以其独特的结构和作用机制带来了显著的治疗优势。然而，这种特殊的结构也赋予了它独特的理化性质以及与传统小分子药物不同的代谢特征。

PROTAC是一种双靶标嵌合体分子，分子结构类似“哑铃”，主要由三个关键结构组成：一侧分子区域是靶向目标蛋白（Protein of Interest，POI）的配体结构；另一侧分子区域是E3连接酶的配体结构；中间是连接这两个配体的连接子（linker）。

图1：PROTAC结构示意图

PROTAC药物通过利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）选择性诱导目标蛋白降解，恢复细胞内蛋白质的稳态，从而达到抑制肿瘤生长的目的。PROTAC分子穿过细胞膜进入细胞内，一端与目标蛋白特异性结合，另一端招募E3泛素连接酶，形成目标蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶三元复合物；在E2泛素结合酶的作用下，目标蛋白偶联多个泛素分子（由76个氨基酸组成的蛋白）而被标记为缺陷或受损蛋白；多泛素化的目标蛋白进而被蛋白酶体识别和降解。而PROTAC则被释放出来，参与下一个蛋白质分子的降解过程（图2）。

图2：PROTAC技术的作用机理

传统小分子药物研发面临“不可成药”的难题。据统计，在已知的近2万个基因中，仅有约3000个基因被认为是可成药的。在这些基因表达的蛋白质中，只有约400种作为现有药物的靶标，包括激酶、受体和通道蛋白等类型。当前，仍有大量与已知蛋白质有关的疾病没有合理的治疗方式，主要原因是药物无法精准靶向这些蛋白质。但小分子降解剂的发展，尤其是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），使得靶向不可成药的蛋白靶点或耐药突变靶点成为可能。

传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，属于“占位驱动（Occupancy driven）”，这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的亲和力等条件，易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题。而PROTAC只是提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近从而引发泛素化，进而促使靶点蛋白降解这一事件，属于“事件驱动（Event driven）”，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，药物也不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，因此PROTAC可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点。作为靶点蛋白的识别部分不需要具有抑制或激活靶点蛋白的功能，只要是能和靶点蛋白结合的配体分子就具有用于进一步开发成为PROTAC化合物的潜力。目前蛋白质组中80%不可成药的蛋白可能都能够用PROTAC技术来解决。

下表是PROTAC与其他几种药物的特征对比，可以看出PROTAC在多个方面都比已有的三种药物更加优异。除此之外，PROTAC还有其他优点：

（1）用量小，催化剂量即可；

（2）清除蛋白堆积；

（3）毒性低；

（4）不依赖于亲和力，可选择性高；

（5）克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药等。

表1：PROTAC药物与其他几种药物的特征对比

2019年，全球首个PROTAC候选药物ARV-110进入临床Ⅰ期研究阶段，拟用于治疗去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。目前全球范围内尚无获批上市的PROTAC药物，但进入临床开发阶段的PROTAC药物已经显示了初步的疗效。截至2023年6月28日，全球范围内进入临床开发阶段的PROTAC在研药物有28款（表2），其中有1个处于临床Ⅲ期，7个处于临床Ⅱ期，20个处于临床Ⅰ期，研发进度较快的药物包括Arvinas公司的ARV-471、ARV-110和ARV-766等。我国也有多款药物进入临床开发阶段包括开拓药业的GT-20029、珃诺生物的RNK-05047、睿跃生物的CG001419、海思科的HSK-29116、百济神州的BGB-16673以及冰洲石生物的AC-0682等。

据报道，PROTAC总计有超1000个具有潜在开发机会的靶标，包括激酶、BET家族蛋白、核受体、转录因子等，目前已经完成针对其中200多个靶标的PROTAC设计。已进入临床开发阶段的PROTAC靶标包括ER（雌激素受体）、AR（雄激素受体）、BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、BRD9（Bromodomain-containing Protein 9）、TRK（原肌球蛋白受体激酶）、STAT3（信号转导与转录激活因子3）、KRAS（Kirsten大鼠肉瘤原癌基因）、EGFR（表皮生长因子受体）、BRAF（鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B）、IRAK4（白细胞介素1受体相关激酶4）等，在研的适应症主要是肿瘤，还包括特应性皮炎、脱发等。

表2：全球范围内临床在研的PROTAC药物

1款药物处于临床Ⅲ期

7款药物处于临床Ⅱ期

30款药物处于临床Ⅰ期

下一期，我们将对于PROTAC技术的国内外产业布局情况、代表企业发展情况、技术市场前景、技术缺点与挑战等展开。

【参考资料】

1.王美军,杨翠慧,张美慧,董金华.蛋白降解靶向嵌合体的研究进展[J].中国药物化学杂志,2023,33(04):303-314.

2.余赛红,王孝举,郑晓亮,于洁.蛋白质降解靶向嵌合体的研究进展[J].中国药学杂志,2021,56(11):861-867.

3.郝亚锋,王汉杰.靶向蛋白质降解技术研究进展[J].化学与生物工程,2020,37(06):1-5.

4.药渡数据库，检索日期：2023年6月30日.

5.Deep Tech：《靶向蛋白降解技术行业研究报告》.

6.晶泰科技等微信公众号等.

往期回顾：

撰稿：枫林集团、中科院药物所