Signal Transduct Tar（IF=40.8）| 曹钢/赵英永/刘飞团队发现约氏乳杆菌或可治疗慢性肾病

慢性肾病（CKD）是一种影响全球15-20%成年人口的进行性难治性疾病，尤其在高血压和糖尿病患者中更为常见。CKD的特点是逐渐发展成肾功能衰竭，最终需要进行透析或肾脏移植。尽管已知CKD与多种因素有关，包括饮食、吸烟、肥胖、高血压、衰老和糖尿病，但目前仍缺乏有效的治疗方法来抑制CKD的进展。

近年来，研究人员发现了一系列与CKD相关由宿主产生的代谢物，这些代谢物在CKD患者体内积聚，尤其是尿毒症毒素。此外，肠道菌群失调与CKD的进展也显示出了密切的联系，特别是肠道菌群产生的代谢物，它们在CKD患者中水平异常，可能通过影响宿主的生理功能而参与CKD进展。因此，针对微生物失调的治疗被认为是CKD治疗管理的关键策略之一。然而，关于微生物产生的代谢物如何影响CKD的分子机制，以及如何通过靶向特定微生物或其代谢物来预防和治疗CKD，目前的研究仍然有限。

2024年8月5日，浙江中医药大学曹钢、赵英永、中国医学科学院刘飞共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=40.8）发表题为“Targeting Lactobacillus johnsonii to reverse chronic kidney disease”的研究论文，首次揭示了肠道菌群中的特定菌种——约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii与CKD的关联。研究发现，不同阶段CKD患者的肠道中L. johnsonii的丰度与肾功能指标相关。在CKD患者中，L. johnsonii的数量明显减少，通过补充L. johnsonii或其代谢产物IAld，有助于改善CKD患者的肾功能，延缓疾病进展，这一发现为CKD的潜在治疗提供了新的方向。

在对400名不同阶段（CKD1至CKD5）的CKD患者，以及80名健康对照组进行肠道菌群与肾功能的关联分析后，研究团队发现，随着CKD阶段的增加，患者肠道菌群的组成与健康对照组出现了明显的分离，说明肠道微生物失衡可能是CKD进展的一个重要因素。通过分析微生物组成与肾功能下降的关系，他们找到一个与CKD进展相关的细菌分类链——Bacilli-Lactobacillales-Lactobacillaceae-Lactobacillus-Lactobacillus johnsonii，其丰度与临床肾脏标志物（如eGFR、血清肌酐、尿素和胱抑素C）强相关。

为了进一步探究Lactobacillus johnsonii与肾功能的关系，研究团队通过比较健康对照组和CKD患者的粪便样本，以及在腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型中观察L. johnsonii的丰度变化。结果显示，L. johnsonii的丰度会随着CKD的进展而减少，而在补充L. johnsonii之后，肾脏损伤得到明显改善，这提示了L. johnsonii可能是一种具有潜力的CKD治疗菌株。

接下来，研究团队通过代谢组学分析，发现了一种与肾功能下降相关的血清代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）。IAld水平与CKD大鼠的肌酐水平呈强负相关，并且IAld治疗可减轻肾脏损伤和纤维化程度。IAld是色氨酸代谢途径产生的代谢物，L. johnsonii会影响其代谢途径，从而影响IAld的生成。通过在CKD大鼠模型中补充L. johnsonii，并检测IAld水平和芳基烃受体（AHR）信号通路的活性。研究团队发现，L. johnsonii治疗通过增加血清IAld水平来抑制AHR信号通路，从而减轻肾脏损伤和纤维化程度。

综上所述，这项研究揭示了肠道菌群特别是Lactobacillus johnsonii与CKD之间的密切联系，并指出了L. johnsonii及其代谢产物IAld在改善肾功能和减少肾纤维化中的潜在治疗作用。这些发现强调了肠道微生物在CKD进展中的作用，并为开发新的CKD治疗策略提供了科学依据。