阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，影响超过5000万人，以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑，和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，为典型的病理特征。尽管研究表明线粒体功能障碍是AD发病的关键机制之一，但目前尚无有效疗法。
肠道菌群及其代谢产物——尤其是短链脂肪酸（SCFAs）——通过“肠-脑轴”调控中枢神经系统的功能。丙酸（Propionic Acid）作为SCFAs的重要成员，由肠道共生菌发酵膳食纤维产生，但其在AD中的具体作用机制尚不明确。
近日，仲恺农业工程学院王玮教授团队、首都医科大学宣武医院武力勇教授、吉林大学柳巨雄教授联合在Microbiome（IF=13.8）上发表了题为“Akkermansia muciniphila and its metabolite propionic acid maintains neuronal mitochondrial division and autophagy homeostasis during Alzheimer's disease pathologic process via GPR41 and GPR43”的文章。
研究揭示了阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）及其代谢产物丙酸在AD中的保护作用。研究发现，AD患者体内A. muciniphila和丙酸的水平显著降低。通过在AD模型小鼠中补充丙酸或A. muciniphila，可以显著改善小鼠的认知功能和线粒体功能。具体机制表明，丙酸通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43调节神经元线粒体的分裂和自噬，维持线粒体稳态。这些发现为AD的预防和治疗提供了新的策略，强调了肠道微生物群及其代谢产物在神经退行性疾病中的潜在作用。
研究团队首先分析了19例AD患者和18例健康志愿者的粪便及血液样本，他们发现，AD患者粪便和血清中丙酸及丁酸水平显著降低，且粪便中肠道菌群多样性（Chao1指数、Shannon指数等）显著下降，其中黏蛋白降解菌A. muciniphila的绝对丰度减少。A. muciniphila 是丙酸的主要生产者，其减少可能直接导致宿主丙酸水平下降，进而影响中枢神经系统的线粒体功能。
在AD模型小鼠（5×FAD）中，通过补充丙酸钠（SP），AD小鼠在 Morris 水迷宫测试中表现出更好的空间学习和记忆能力，表现为找到隐藏平台的时间缩短，且在目标象限中停留的时间和距离增加。
在Aβ处理的HT22海马神经元细胞中，丙酸预处理可以显著提高 Aβ 诱导的细胞毒性下的细胞增殖和 ATP 产生，降低细胞内活性氧（ROS）的积累，并改善线粒体膜电位。此外，丙酸还上调了与线粒体分裂、融合、自噬和突触可塑性相关的基因表达，如 Drp1、Opr1、LC3、PGC1-α、PSD-95 和 synaptophysin。
进一步研究发现，丙酸通过 G 蛋白偶联受体 GPR41 和 GPR43 发挥作用。具体而言，丙酸通过 GPR41 下调 Drp1 的表达，减少线粒体分裂；通过 GPR43 上调 Pink1 的表达，促进 Parkin 向线粒体的转移，增强线粒体自噬。在 HT22 细胞中，使用 GPR41 和 GPR43 的抑制剂可以阻断丙酸的上述作用。
丙酸调节神经元线粒体稳态机制的图示
随后，研究团队发现，口服A. muciniphila 的AD小鼠也表现出与SP治疗类似的效果。经检测，AD小鼠血清丙酸水平显著升高，且粪便中A. muciniphila 丰度恢复。同时，其海马区DRP1蛋白下调，Pink1/Parkin介导的线粒体自噬增强，突触后致密区厚度增加，其认知功能得到显著改善。
此外，研究还进一步证实，SP治疗可以降低AD小鼠血脑屏障通透性（Evans Blue渗出减少），体外血脑屏障模型显示，SP可逆转Aβ诱导的紧密连接蛋白Occludin表达下降，提示丙酸可能通过维持屏障完整性减少神经毒性物质入脑。
综上所述，本研究揭示了肠道菌群代谢物丙酸及其生产者Akkermansia muciniphila 通过GPR41/GPR43受体调控线粒体分裂与自噬，维持神经元能量代谢和突触可塑性，从而改善AD认知功能障碍。未来研究可探索丙酸类似物或益生菌联合疗法，推动AD早期干预的临床转化。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s40168-024-02001-w
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